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¿Cómo se segregan correctamente las cromátidas durante la mitosis?

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En mi libro, esto se describe como si los cinetocoros se despolimerizan de su huso de microtúbulos adjuntos, y luego son arrastrados hacia el centrosoma del huso por una proteína dineína. Puedo entender esto, pero lo que no parece responder es cómo diferentes copias de chomátidas se unen a los ejes correctos en primer lugar (es decir, ejes conectados a centrosomas opuestos). ¿Como funciona esto?


Es una restricción espacial. A medida que se replica el ADN, las dos cromátidas resultantes se mantienen unidas por las proteínas cohesinas. La secuencia de ADN que corresponde al centrómero luego fusiona el cinetocoro. Parece que las interacciones ADN-proteína en los centrómeros crean una estructura particular a lo largo del cromosoma. Dado que las dos cromátidas tienen sus cinetocoros apuntando en direcciones opuestas, cuando un microtúbulo del huso se adhiere al cinetocoro, es casi imposible que otro microtúbulo del mismo huso se adhiera al cinetocoro opuesto.


Del ecuador al polo: división de cromosomas en mitosis y meiosis

Durante la división de células eucariotas, los cromosomas deben dividirse con precisión en las células hijas. Esto se basa en un mecanismo para mover los cromosomas en direcciones definidas dentro de la célula parental. Mientras que las cromátidas hermanas se segregan entre sí en la mitosis y la meiosis II, las adaptaciones específicas permiten la segregación de cromosomas homólogos durante la meiosis I para reducir la ploidía para la producción de gametos. Se conocen muchos de los factores que impulsan estos movimientos cromosómicos dirigidos y se ha comenzado a descubrir su mecanismo molecular. Aquí revisamos los mecanismos de segregación cromosómica eucariota, con especial énfasis en las modificaciones que aseguran la segregación de cromosomas homólogos durante la meiosis I.

Palabras clave: cinetocoro meiosis microtúbulos mitosis.

© 2015 Duro y Marston Publicado por Cold Spring Harbor Laboratory Press.

Cifras

Los microtúbulos impulsan el movimiento de los cromosomas. (…

Los microtúbulos impulsan el movimiento de los cromosomas. ( A ) Los diferentes tipos de microtúbulos (luz ...

Interacciones cinetocoro-microtúbulos. ( A )…

Interacciones cinetocoro-microtúbulos. ( A ) Diagrama de la organización del cinetocoro. Los…

El programa de segregación de cromosomas en ...

El programa de segregación cromosómica en la mitosis ( A ) y meiosis ( B…

Monoorientación de cinetocoros hermanos en ...

Monoorientación de cinetocoros hermanos en la meiosis I. ( A ) Enlaces cruzados de monopolina (rosa) ...


La meiosis es un proceso que comienza con una cantidad determinada de cromosomas en el núcleo de una célula y termina con las células de gametos, cada una de las cuales contiene la mitad de la cantidad de cromosomas que había en la célula original. La mayoría de las células humanas, por ejemplo, tienen 46 cromosomas, mientras que los espermatozoides y los óvulos tienen solo 23 cromosomas. En las primeras etapas de la meiosis, el proceso de replicación copia el ADN para producir cromosomas con dos cromátidas hermanas (ver Figura 1). La siguiente etapa es que los cromosomas con secuencias similares, llamados homólogos, formen pares e intercambien ADN en un proceso llamado recombinación. Luego, los cromosomas se someten a dos rondas de segregación para completar el proceso. Asegurarse de que todos estos pasos ocurran en el orden correcto es claramente vital para una meiosis exitosa. Ahora, en eLife, Matthew Miller, Elçin Ünal y Angelika Amon del MIT, en colaboración con Gloria Brar de UCSF, revelan los mecanismos utilizados por las células para garantizar que la meiosis proceda según lo previsto por la naturaleza (Miller et al., 2012).

Las diferentes etapas de la meiosis. En esta ilustración, la célula tiene dos cromosomas (que se muestran aquí en amarillo y azul en la celda más a la izquierda) antes de que comience la meiosis. Estos cromosomas se replican para producir cromátidas hermanas que se mantienen unidas por cohesinas (círculos grises alrededor de las cromátidas hermanas). Durante la siguiente etapa de la meiosis, llamada Profase I, los cromosomas con secuencias similares forman pares y se recombinan, creando vínculos físicos que mantienen unidos a los homólogos. A continuación, durante la metafase I, los cinetocoros hermanos (círculos negros) se sujetan entre sí mediante un complejo de proteínas llamado monopolina, y los microtúbulos del huso (púrpura) unen los cromosomas homólogos a los polos del huso (también morados) en los extremos opuestos de la célula. Los cromosomas homólogos luego se segregan durante la anafase I. Durante la metafase II, las cromátidas hermanas se adhieren a los polos del huso opuestos y se separan en la anafase II, creando productos meióticos con la mitad del conjunto de cromosomas.

Durante la primera ronda de segregación, llamada meiosis I, los microtúbulos del huso se adhieren a los cromosomas con la ayuda de grandes complejos de proteínas llamados cinetocoros que se encuentran en cada cromátida (ver Figura 1). Además de unir los microtúbulos a los cromosomas, los cinetocoros también corrigen las uniones incorrectas y mueven los cromosomas a lo largo de los microtúbulos. En la meiosis I, los cromosomas emparejados se segregan en los extremos (o polos) opuestos del huso. En la meiosis II, esencialmente el mismo grupo de jugadores (es decir, microtúbulos del huso y cinetocoros), segregan las cromátidas hermanas para producir un total de cuatro células. El equipo de MIT-UCSF utilizó la levadura en ciernes como modelo para estudiar estos procesos e interacciones con mayor detalle.

Tres mecanismos ayudan a asegurar la unión adecuada de los cromosomas a los microtúbulos del huso en la meiosis I. Primero, durante la profase, que es la primera etapa de la meiosis I, los pares de cromosomas homólogos se recombinan. Este proceso crea vínculos físicos que mantienen unidos a los homólogos y asegura su unión a los polos del huso opuestos (Brar y Amon, 2008). En segundo lugar, los cinetocoros hermanos ofrecen solo un sitio para que los microtúbulos se unan: en la levadura en ciernes, por ejemplo, un complejo proteico llamado monopolina sujeta los cinetocoros hermanos juntos justo antes de que comience la unión de los microtúbulos. En tercer lugar, se cree que los anillos de proteínas formados por cohesinas rodean a las dos cromátidas hermanas: esto crea cohesión entre las cromátidas y evita que se separen prematuramente durante la meiosis I.Cuando los dos cromosomas homólogos se unen a polos del huso opuestos durante la metafase I (una etapa después de la profase), las fuerzas del huso son resistidas por los vínculos físicos y la cohesión entre cromátidas hermanas. Juntos, estos tres mecanismos aseguran que los cromosomas homólogos se segreguen en la meiosis I, mientras que las cromátidas hermanas permanezcan juntas.

El trabajo de Miller y Ünal, quienes son los primeros autores conjuntos del artículo, y sus colaboradores, revela otro nivel de regulación de la meiosis I que involucra proteínas llamadas ciclinas de fase M. Cuando la enzima quinasa dependiente de ciclina (Cdk) se une a una ciclina, impulsa los eventos del ciclo celular mediante la fosforilación de sustratos (Enserink y Kolodner, 2010). Dos de las ciclinas que tienen un papel en la conducción de las células a través de la meiosis, Clb1 y Clb3, se transcriben al final de la profase (Dahmann y Futcher, 1995 Chu et al., 1998 Carlile y Amon, 2008). Sin embargo, si cualquiera de estas ciclinas se expresa prematuramente, los microtúbulos del huso se ensamblan demasiado pronto y, como resultado, las cromátidas hermanas se segregan en lugar de los cromosomas en una fracción significativa (~ 40%) de las células (ver Figura 2). Esto es sorprendente porque Cdk-Clb1 normalmente está presente (y activo) durante la meiosis I.

La sincronización adecuada de las interacciones entre los microtúbulos del huso y los cinetocoros es esencial para que la meiosis se desarrolle correctamente. Durante la metafase I en la meiosis normal (arriba), los cromosomas homólogos se unen a los polos opuestos del huso mediante microtúbulos del huso y luego se segregan en la anafase I (como se muestra en la Figura 1). Sin embargo, si los microtúbulos se adhieren a los cinetocoros de forma prematura (abajo), las cromátidas hermanas se segregarán en la meiosis I, lo que en última instancia puede provocar un aborto espontáneo o defectos de nacimiento en los bebés.

Anteriormente, Amon y sus colaboradores han demostrado que la presencia del complejo de monopolina durante la mitosis (a diferencia de la meiosis) puede unir los cinetocoros hermanos y conducir a un patrón de segregación cromosómica en la meiosis I (Monje-Casas et al., 2007). Miller y col. ahora proponen que para que el complejo de monopolina sujete juntos los cinetocoros hermanos, debe asociarse con ellos antes de que se adhieran a los microtúbulos. En las células en las que Clb1 o Clb3 se expresan prematuramente, los microtúbulos se unen a ambos cinetocoros hermanos antes de que la monopolina esté activa, y esto conduce a la segregación de las cromátidas hermanas. Sin embargo, si la unión comienza después de que la monopolina se activa, son los cromosomas los que se segregan.

Para probar este modelo, el equipo de MIT-UCSF detuvo las células que experimentaban mitosis después de que los microtúbulos se habían adherido a los cinetocoros hermanos y luego indujeron la monopolina: los cinetocoros hermanos permanecieron unidos a los microtúbulos y segregados en polos opuestos del huso cuando la célula se liberó de la detención. . Sin embargo, si se utilizó el fármaco nocodazol para despolimerizar los microtúbulos durante el período de detención, la monopolina pudo sujetar los cinetocoros hermanos y casi la mitad (48%) de las cromátidas hermanas se trasladaron al mismo polo del huso. Además, si se despolimerizaban los microtúbulos de las células que expresaban Clb3 de forma prematura, se rescataba el patrón de segregación cromosómica de la meiosis I. Estos experimentos sugieren que el momento de la unión de los cromosomas a los microtúbulos se regula cuidadosamente en la meiosis para prevenir interacciones prematuras cinetocoro-microtúbulos. Y otros experimentos sugieren que las células previenen interacciones prematuras de cinetocoros y microtúbulos al desmantelar las regiones externas del cinetocoro. Tomados en conjunto, todos estos resultados sugieren que Miller et al han descubierto dos mecanismos adicionales que utilizan las células para asegurar la segregación de los cromosomas en la meiosis I: restringir la actividad de la quinasa dependiente de ciclina unida a las ciclinas de la fase M en la profase, y también restringir el ensamblaje de el cinetocoro en profase.

Miller, Ünal y colaboradores han demostrado que las interacciones cinetocoro-microtúbulos prematuras conducen a un patrón mitótico de segregación cromosómica en la meiosis I. Dado que esto puede conducir a gametos con cromosomas extra o faltantes, lo que puede causar abortos espontáneos y defectos de nacimiento en los bebés, Es fundamental que continuemos mejorando nuestra comprensión de la meiosis (Nagaoka et al., 2012). Al revelar una serie de mecanismos hasta ahora desconocidos utilizados por las células para regular el ciclo celular meiótico, este trabajo representa un paso importante en esta búsqueda.


MARIDAJE Y RECOMBINACIÓN

La recombinación meiótica intercambia los materiales genéticos entre dos cromosomas homólogos. Es esencial no solo para intercambiar materiales genéticos para generar diversidad en la descendencia, sino también para mantener juntos los cromosomas homólogos a través del quiasma, para segregar los cromosomas correctamente.

Los cromosomas homólogos se emparejan a lo largo de toda su longitud y este emparejamiento homólogo se estabiliza aún más mediante la formación de una estructura elaborada, el complejo sinaptonemal. En levaduras y ratones, se requiere la recombinación meiótica para la formación adecuada del complejo sinaptonemal (Loidl et al. 1994 Baudat et al. 2000 Romanienko y Camerini-Otero 2000), mientras que en Drosophila y Caenorhabditis elegans, el complejo sinaptonémico puede formarse independientemente de la recombinación meiótica (Dernburg et al. 1998 McKim et al. 1998).

Los propios mecanismos de recombinación se comparten en gran medida tanto en la recombinación meiótica como en el proceso de reparación de la recombinación homóloga en el ciclo celular mitótico, pero existen diferencias cruciales. En el caso de la meiosis, las roturas de doble cadena del ADN (DSB) son obligatorias y no el resultado de un daño accidental, como en el ciclo celular mitótico. Los DSB, que inician la recombinación meiótica, son creados por la endonucleasa Spo11 conservada (Keeney et al. 1997). Los sitios de los DSB no son aleatorios, a menudo se agrupan en puntos calientes de recombinación meiótica (Lichten y Goldman 1995). Existe una línea de evidencia de que las modificaciones de la cromatina están involucradas en la selección del sitio de los DSB meióticos. En S. cerevisiae, la metilación de la histona 3 en la lisina 4 (H3K4) coincide con los sitios de las DSB, y se requiere la H3K4 metiltransferasa Set1 para la formación de DSB (Sollier et al. 2004 Borde et al. 2009). En los mamíferos, Prdm9, una metiltransferasa H3K4 con un dominio de dedo de zinc, media en la selección de puntos calientes. La diferencia en la elección de los puntos calientes entre las cepas de ratón se atribuyó a una diferencia en la secuencia de aminoácidos dentro del dominio del dedo de zinc (Baudat et al. 2010 Parvanov et al. 2010). En los seres humanos, se predijo la principal isoforma Prdm9 dentro de la población y se demostró que se une específicamente a la secuencia consenso conocida enriquecida cerca de los puntos calientes de recombinación (Baudat et al. 2010 Meyer et al. 2010). Además, las diferencias alélicas en el dominio del dedo de zinc se correlacionan con los usos de los puntos calientes de recombinación en humanos. Prdm9 es una proteína de rápida evolución en muchos animales, incluidos los humanos (Oliver et al. 2010), y se cree que este cambio rápido contrarresta la pérdida de puntos calientes individuales debido a la conversión genética sesgada durante el proceso de recombinación (Nicolas et al. 1989). ).

La segunda diferencia es que los socios de recombinación son principalmente cromosomas homólogos en la meiosis, mientras que son principalmente cromátidas hermanas en la reparación del ADN durante los ciclos mitóticos (Kadyk y Hartwell 1992 Bzymek et al. 2010). Este sesgo homólogo en la meiosis es crucial ya que la recombinación entre cromátidas hermanas no sería productiva en términos de generar diversidad o formar el quiasma que mantiene unidos a los cromosomas homólogos durante la metafase I. De estudios en S. cerevisiae, se cree que la elección de pareja está mediada por proteínas de intercambio de cadena (homólogos de RecA), Rad51 y Dmc1, que promueven la invasión de ADN monocatenario en una pareja de recombinación bicatenaria. Rad51 se expresa tanto en ciclos mitóticos como en meiosis y, por sí solo, promueve la recombinación de cromátidas entre hermanas, mientras que la proteína específica de meiosis Dmc1, junto con Rad51, promueve la recombinación interhomológica en la meiosis (Cloud et al. 2012). Además, la recombinación interhomológica se promueve en la meiosis a través de la supresión de Rad51 por dos factores específicos de la meiosis: el complejo quinasa Red1 / Hop1 / Mek1 y la proteína Hed1 que interactúa con Rad51 (Busygina et al. 2008 Niu et al. 2009).

Durante la recombinación, se ha observado una disposición específica de cromosomas, denominada ramillete, en una amplia variedad de organismos (Harper et al. 2004). En la disposición del ramo, los telómeros están unidos a un área específica de la envoltura nuclear. En el organismo mejor estudiado, la levadura de fisión Schizosaccharomyces pombe, se demostró que la disposición del ramo está asociada con el movimiento dinámico del núcleo, lo que facilita el emparejamiento y la recombinación (Fig. 1) (Chikashige et al. 1994). Durante la interfase de la levadura de fisión, el cuerpo del polo del huso (SPB) se asocia con centrómeros (Funabiki et al. 1993). Al inicio de la meiosis, el SPB cambia su asociación de centrómeros a telómeros (Chikashige et al. 1994). Las proteínas de dominio SUN y KASH, junto con Bqt1 y Bqt2, conectan los telómeros y los microtúbulos de aster citoplasmático, que están organizados por la proteína SPB específica de la meiosis Hrs1 / Mcp6 (Saito et al.2005 Tanaka et al.2005 Chikashige et al.2006). El motor de dineína impulsa el movimiento oscilatorio del núcleo para facilitar el emparejamiento de cromosomas homólogos (Yamamoto et al. 1999).

Formación de ramilletes y movimiento nuclear oscilatorio en la meiosis de levadura de fisión. La agrupación de telómeros y su enlace con el citoesqueleto permiten el movimiento oscilatorio del núcleo de la profase y facilitan el emparejamiento de cromosomas homólogos. SPB, cuerpo del poste del husillo.

En C. elegans, el centro de emparejamiento cerca de un telómero en cada cromosoma actúa como el iniciador del emparejamiento cromosómico meiótico, y estos centros de emparejamiento también interactúan con la dineína citoplasmática a través de enlaces de las proteínas del dominio SUN & # x02013KASH, que atraviesan la envoltura nuclear (Sato et al.2009 Baudrimont et al. al.2010 Wynne et al.2012). El movimiento a lo largo de la envoltura nuclear, mediado por dineína, induce el movimiento dinámico de los centros de apareamiento. En los espermatocitos de ratón, se informó la organización del ramo y el movimiento nuclear dependiente de los microtúbulos durante la profase meiótica temprana (Scherthan et al. 1996 Morimoto et al. 2012). Además, se ha demostrado la participación de las proteínas del dominio SUN & # x02013KASH (Morimoto et al. 2012).

Un ejemplo interesante se encuentra en S. cerevisiae. Se observa un movimiento cromosómico vigoroso en la profase meiótica I (Conrad et al. 2008 Koszul et al. 2008). Al igual que otros organismos, este movimiento cromosómico está dirigido por un grupo de telómeros cerca de los cuerpos de los polos del huso, y una proteína del dominio SUN está involucrada en este movimiento (Rao et al. 2011). Sorprendentemente, los filamentos de actina, no los microtúbulos, son los responsables de este movimiento (Koszul et al. 2008).


DISCUSIÓN

En C. elegans embriones, los microtúbulos pueden nuclearse alrededor del ADN, pero, a diferencia de Drosophila o Xenopus extractos de huevo, el autoensamblaje de un huso bipolar de microtúbulos requiere centrosomas (Bezler y Gönczy, 2010 Toya et al., 2011 y este estudio, Figura complementaria S1A). Al realizar la ablación de centrosomas en diferentes puntos de tiempo después de NEBD en C. elegans embriones, encontramos que la destrucción prematura de los centrosomas durante la metafase previene la segregación de cromátidas en la anafase. Esto confirma que los microtúbulos que emanan de los centrosomas son necesarios para capturar los cromosomas y organizar el huso de los microtúbulos en C. elegans embriones. Sin embargo, una vez que el huso se forma correctamente, encontramos que la segregación de cromátidas podría ocurrir en ausencia de centrosomas. Por lo tanto, aunque los centrosomas son esenciales para la formación y el posicionamiento del huso mitótico, son prescindibles durante la anafase mitótica en C. elegans embriones. Los centrosomas son prescindibles durante la anafase en muchas otras especies y tipos de células en las que los centrosomas carecen de forma natural o se han eliminado artificialmente (Nicklas, 1989 Khodjakov et al., 2000, 2004 Delattre y Gönczy, 2004 Basto et al., 2006 Zhang y Dawe, 2011). Se ha propuesto que la actividad de tracción de los microtúbulos del cinetocoro es suficiente para impulsar la segregación de cromátidas en ausencia de centrosomas en todos estos casos. Sin embargo, es poco probable que la actividad de los microtúbulos cinetocoros desempeñe un papel durante la anafase en C. elegans embriones (Oegema et al., 2001 Labbe et al., 2004). Nuestro hallazgo de que las cromátidas permanecen alineadas a pesar de la destrucción de los centrosomas también argumenta en contra de un mecanismo que permitiría a los microtúbulos del cinetocoro tirar de las cromátidas individuales de forma independiente entre sí, como se describió recientemente en células de mamíferos (Elting et al., 2014 Sikirzhytski et al., 2014). En conclusión, hemos demostrado que la separación de cromátidas durante la anafase de C. elegans mitosis, como C. elegans La meiosis femenina acentrosomal o la segregación de perlas recubiertas de ADN en husos artificiales puede proceder independientemente de las fuerzas de tracción ejercidas por los microtúbulos o centrosomas del cinetocoro. Por lo tanto, nuestros resultados sugieren fuertemente que la zona media del huso genera una fuerza de empuje hacia afuera para segregar las cromátidas, independientemente de la presencia de centrosomas.

Aunque esta fuerza mecánica conduce a una segregación de cromátidas menos eficaz que en las células que albergan centrosomas intactos, es suficiente para segregar los cromosomas en las células hijas. Anteriormente se observó que las cromátidas pueden segregarse a pesar de la ausencia de generadores de fuerza cortical en C. elegans embriones. Proponemos que la fuerza independiente del centrosoma es suficiente para segregar los cromosomas a pesar de una actividad reducida de las fuerzas de tracción corticales extrínsecas. En conclusión, la fuerza mecánica independiente del centrosoma puede constituir un mecanismo redundante que garantice la solidez de la segregación cromosómica ante perturbaciones. Tal fuerza podría sostener la segregación de cromátidas en todos los husos independientemente de su organización (con o sin centrosomas, con o sin microtúbulos de cinetocoro activos) y podría constituir un mecanismo predeterminado que se ha retenido en el curso de la evolución.

¿Cuál es el mecanismo de acción de esta fuerza independiente del centrosoma? Observamos que poco después de la destrucción de uno o dos centrosomas, los cromosomas permanecen alineados correctamente. Esto sugiere que los microtúbulos del cinetocoro aún pueden mantener los cromosomas en su lugar a pesar de la ausencia de centrosomas. También encontramos que una destrucción prematura de los centrosomas anula totalmente la segregación cromosómica. Por tanto, la unión bipolar inicial de los cromosomas a los microtúbulos del cinetocoro podría ser necesaria para permitir los movimientos cromosómicos en etapas posteriores en ausencia de centrosomas. Por lo tanto, aunque los microtúbulos del cinetocoro no tiran de las cromátidas durante la anafase de C. elegans embriones, pueden servir como un andamio para que otros microtúbulos generen una fuerza de empuje hacia afuera. De acuerdo con esta hipótesis, los cromosomas no pueden segregarse en ausencia de cinetocoros a pesar de la presencia de centrosomas en C. elegans embriones (Oegema et al., 2001). Además, los husillos monopolares en C. elegans Los embriones, en los que no es posible la unión bipolar de los cromosomas, no pueden mantener la segregación de cromátidas (Essex et al., 2009). Explorar cómo los microtúbulos de la zona media podrían generar una fuerza hacia afuera independientemente de los centrosomas y si esto requeriría la persistencia de los microtúbulos del cinetocoro será un desafío importante para la investigación futura. También será importante probar si esta fuerza de empuje hacia afuera es específica de los husos que se conectan a los cromosomas holocéntricos o si se conserva fuera de los nematodos.

Aunque en este estudio no exploramos más las propiedades mecánicas de esta fuerza independiente del centrosoma, identificamos componentes moleculares que podrían contribuir a su funcionamiento. El motor molecular más dirigido al final kinesin-5 está involucrado en el deslizamiento hacia afuera de los microtúbulos interpolares en muchos tipos de células diferentes y, por lo tanto, es un buen candidato (Ferenz et al., 2010). Sin embargo, experimentos previos demostraron que similar a su ortólogo en células de mamíferos (Collins et al., 2014), la suela C. elegans kinesin-5, BMK-1, actúa como freno para oponerse a las fuerzas generadas fuera del huso por las fuerzas de tracción cortical (Saunders et al., 2007). Usando nuestro ensayo experimental, que nos permite desacoplar las fuerzas mecánicas que actúan sobre el C. elegans huso, confirmamos que BMK-1 previene la segregación cromosómica. Demostramos que BMK-1 actúa como freno para oponerse a la fuerza generada tanto dentro como fuera del husillo central durante C. elegans anafase. Además, confirmamos que aunque la kinesina-6 / ZEN-4 se acumula en la zona media del huso para orquestar la citocinesis, no tiene la capacidad de deslizar los microtúbulos de la zona media hacia el exterior, como se observó anteriormente en otros tipos de células (Fu et al., 2009). De interés, hasta ahora ninguno de los 20 C. elegans Las proteínas de tipo quinesina han surgido como candidatas potenciales para impulsar la elongación del huso. Esto sugiere que su papel en la segregación cromosómica puede estar enmascarado por la actividad de fuerzas compensatorias o proteínas redundantes. Alternativamente, los motores moleculares pueden no ser esenciales para generar una fuerza de empuje hacia afuera en la zona media del husillo de C. elegans.

Encontramos que en ausencia de fuerzas de tracción (debido a la destrucción de los centrosomas), la ausencia del principal reticulador de microtúbulos antiparalelos, la proteína MAP-65 / SPD-1, condujo a una segregación más rápida de las cromátidas. Así SPD-1 genera un freno para oponerse a la fuerza generada por el huso, independientemente de la presencia de centrosomas. Esto está de acuerdo con observaciones recientes realizadas in vitro, que demuestran que la expansión entrópica de la levadura MAP-65 / Ase1 dentro de la superposición de microtúbulos antagoniza el deslizamiento hacia afuera de los microtúbulos de la zona media (Lansky et al., 2015). Por el contrario, se ha demostrado que kinesin-5 y MAP-65 actúan de manera cooperativa para deslizar los microtúbulos de la zona media hacia afuera en la levadura en ciernes (Khmelinskii et al., 2009). Una posibilidad atractiva es que la cooperación entre estas proteínas se conserve en C. elegans, mientras que la orientación del motor ha evolucionado, dando lugar a un desplazamiento hacia adentro de los microtúbulos en las células de tipo salvaje.

Se sabe que la proteína de unión a microtúbulos CLASP estabiliza los microtúbulos del cinetocoro. Encontramos que la inactivación de CLASP abolió totalmente la segregación de cromátidas en ausencia de centrosomas durante C. elegans mitosis. Este resultado sugiere además que los microtúbulos del cinetocoro podrían ser necesarios para anclar los microtúbulos desde la zona media del huso para empujar las cromátidas. Sin embargo, aunque CLASP está claramente asociado con cinetocoros, también se encuentra enriquecido en la zona media del huso en diferentes tipos de células, incluida la C. elegans embrión unicelular (Lemos et al., 2000 Bratman y Chang, 2007 Espiritu et al., 2012). Durante C. elegans meiosis femenina, CLASP también se requiere para la segregación de cromátidas en anafase, mientras que los cinetocoros son prescindibles (Dumont et al., 2010). Por lo tanto, nuestros resultados plantean la interesante posibilidad de que, además de su papel en la estabilización de los microtúbulos del cinetocoro, CLASP también puede participar en la fuerza hacia afuera mediante la estabilización directa de los microtúbulos de la zona media del huso. También encontramos que aunque una reducción de RanGTP disminuyó la segregación de cromátidas en ausencia de centrosomas, un exceso de RanGTP condujo a un aumento sorprendente en la tasa y el grado de segregación de cromátidas. RanGTP permite la activación de varias proteínas asociadas a los microtúbulos y se ha demostrado que organiza los microtúbulos y estimula el crecimiento de los microtúbulos alrededor del ADN en muchos organismos diferentes (Carazo-Salas et al., 1999 Kalab et al., 1999 Ohba et al., 1999 Wilde y Zheng, 1999). Sin embargo, debido a su papel en los primeros pasos de la formación del huso, rara vez se han explorado funciones más específicas de RanGTP durante la anafase (Yokoyama et al., 2009). Nuestros resultados revelan un papel claro para RanGTP durante la anafase en C. elegans embriones. Proponemos que RanGTP promueve la activación de proteínas asociadas a los microtúbulos que impulsan el crecimiento de los microtúbulos en el huso central. En general, descubrimos una función importante de CLASP y Ran más allá de sus roles bien caracterizados en los primeros pasos de la formación del huso (Yokoyama et al., 2009 Goshima y Scholey, 2010). La participación de CLASP y Ran plantea la atractiva posibilidad de que el crecimiento y la polimerización de los microtúbulos, en lugar del deslizamiento, sean esenciales para producir una fuerza de empuje en la zona media del huso.


No disyunción

Es vital que los cromosomas se separen correctamente durante la división celular. Cualquier falla de los cromosomas o cromátidas homólogos para separarse correctamente se conoce como no disyunción. La no disyunción ocurre durante la anafase de la mitosis o en cualquier etapa de la meiosis. La mitad de las células hijas resultantes de la no disyunción tienen demasiados cromosomas y la otra mitad no tiene ninguno.

Las consecuencias de tener demasiados cromosomas o no tener suficientes cromosomas suelen ser graves o incluso fatales. El síndrome de Down es un ejemplo de no disyunción resultante de un cromosoma adicional y el síndrome de Turner es un ejemplo de no disyunción resultante de la falta de un cromosoma sexual total o parcial.

Intercambio de cromátidas de hermanas

Cuando las cromátidas hermanas están muy próximas entre sí durante la división celular, puede ocurrir el intercambio de material genético. Este proceso se conoce como intercambio de cromátidas hermanas o SCE. Durante la SCE, el material de ADN se intercambia a medida que se rompen y reconstruyen porciones de cromátidas. Un bajo nivel de intercambio de material generalmente se considera seguro, pero cuando el intercambio alcanza niveles excesivos, puede ser peligroso para el individuo.


Cuando los cromosomas hermanos no se separan correctamente durante la división celular, el resultado es que una célula hija obtiene una copia adicional de un cromosoma, mientras que la otra carece de una copia completa.

Los errores de no disyunción pueden provocar la muerte de las células hijas, que pueden carecer de genes esenciales para sobrevivir, o tener problemas de equilibrio genético debido a que tienen demasiadas copias del mismo gen para expresar.

Incluso se cree que los errores de no disyunción juegan un papel en el cáncer. Aunque los diferentes tipos de cánceres tienen diferentes causas, se cree que los errores de no disyunción son una de las muchas formas en que la "programación" de una célula puede verse interrumpida, lo que la lleva a volverse loca como una célula cancerosa.

La siguiente imagen muestra la disyunción adecuada de las cromátidas hermanas, así como un par de cromátidas que experimentan un error de no disyunción:


Regulación en los controles internos

Es esencial que las células hijas sean duplicados exactos de la célula madre. Los errores en la duplicación o distribución de los cromosomas conducen a mutaciones que pueden transmitirse a cada nueva célula producida a partir de la célula anormal. Para evitar que una célula comprometida continúe dividiéndose, existen mecanismos de control interno que operan en tres puntos de control principales del ciclo celular en los que se puede detener el ciclo celular hasta que las condiciones sean favorables. Estos puntos de control ocurren cerca del final de G1, en el G2–M transición, y durante la metafase (Figura 6).

Figura 6: El ciclo celular se controla en tres puntos de control. La integridad del ADN se evalúa en el punto de control G1. La duplicación cromosómica adecuada se evalúa en el punto de control G2. La unión de cada cinetocoro a una fibra del huso se evalúa en el punto de control M.

El g1 Control

El g1 El punto de control determina si todas las condiciones son favorables para que prosiga la división celular. El g1 El punto de control, también llamado punto de restricción, es el punto en el que la célula se compromete irreversiblemente con el proceso de división celular. Además de las reservas y el tamaño celular adecuados, hay una verificación de daños en el ADN genómico en el G1 control. Una celda que no cumpla con todos los requisitos no pasará a la fase S.

El g2 Control

El g2 checkpoint prohíbe la entrada a la fase mitótica si no se cumplen determinadas condiciones. Como en el G1 Se evalúan los puntos de control, el tamaño de las células y las reservas de proteínas. Sin embargo, el papel más importante del G2 El punto de control es garantizar que todos los cromosomas se hayan replicado y que el ADN replicado no esté dañado.

El puesto de control M

El punto de control M ocurre cerca del final de la etapa de metafase de la mitosis. El punto de control M también se conoce como punto de control del huso porque determina si todas las cromátidas hermanas están unidas correctamente a los microtúbulos del huso. Debido a que la separación de las cromátidas hermanas durante la anafase es un paso irreversible, el ciclo no continuará hasta que los cinetocoros de cada par de cromátidas hermanas estén firmemente anclados a las fibras del huso que surgen de los polos opuestos de la célula.


Cohesina y segregación cromosómica

La cohesina es un complejo proteico en forma de anillo que organiza el genoma, permitiendo su condensación, expresión, reparación y transmisión. La cohesina es mejor conocida por su papel en la segregación cromosómica, donde proporciona la cohesión que se establece entre las dos cromátidas hermanas recién duplicadas durante la fase S. Esta cohesión permite la unión adecuada de cromátidas hermanas a los microtúbulos del huso al resistir sus fuerzas de tracción opuestas. Una vez que todos los cromosomas están unidos correctamente, la cohesina se destruye abruptamente, lo que desencadena la segregación igual de las cromátidas hermanas en polos opuestos en anafase. Aquí resumimos las funciones moleculares y la regulación de la cohesina que subyacen a su papel central en la segregación cromosómica durante la mitosis.

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Cifras

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Resumen

Mitosis was examined in this tutorial. All eukaryotes have multiple chromosomes, and partitioning the chromosomes equally into daughter cells is a complicated event. In order for this partitioning to occur, eukaryotes have a spindle apparatus. (Although it may appear slightly different, depending on the species, it is involved in moving chromosomes.)

The spindle apparatus' purpose is to insure that each sister chromatid goes into one daughter cell as the cell divides. This process of division in eukaryotes is known as mitosis. During this continuous process, there are landmarks that mark the progression of mitosis. These landmarks are the so-called "stages" of mitosis (prophase, prometaphase, metaphase, anaphase and telophase). Be sure you know the major criteria that demarcate one stage from the other.

Available data indicate that very early in the course of evolution, eukaryotes developed a cell control mechanism. That is, if one examines the "cell cycle" control machinery among all eukaryotes, one finds the same major molecular players this is an additional piece of evidence that points to the common ancestry of all eukaryotes. The cell cycle can be described in terms of M phase (mitosis), S phase (DNA synthesis), and two transitional stages (designated G1 and G2). In order for a eukaryotic cell to enter and be maintained within the cell cycle, one or more signals need to be present. Although the actual control molecules are conserved, a variety of external signals can trigger their activity. In the case of a protist, nutrient availability is typically required in the absence of a suitable signal, the cell cycle machinery shuts down and the cell does not divide, entering the G0 phase of quiescence (or synthesize new DNA).

Central to the cell cycle machinery is a set of enzymes (protein kinases) that act to add a phosphate group onto other proteins. A common theme in eukaryotic cellular regulation is the phosphorylation of proteins. There are many different types of kinases and they can act at various times in the life of the cell to affect a number of different processes. Important to our discussion on cell cycle control is the subset of protein kinases termed cyclin-dependent kinases or CDKs. They increase their activity in response to external signals (e.g., nutrient availability) and trigger the cell's mitotic machinery and DNA synthesis machinery to become active by joining with cyclin to form the MPF (maturation promoting factor) complex. As one might expect, many of the components of the cell's mitotic machinery are sensitive to phosphorylation. If one takes a close look at the cyclin-dependent kinase activity during the cell cycle, one will find that it is low in G1, then gradually climbs through S phase, and peaks in mitosis. Its activity rapidly falls around the M/G1 boundary.

As one considers the process of mitosis, keep in mind that the structural and functional changes are regulated by the cell cycle machinery. For example, the nuclear envelope breaks down in prophase because its proteins are being phosphorylated, and the control of the mitotic spindle is also brought about via the phosphorylation of specific molecules. One can think of cyclin-dependent kinase as the conductor of the orchestra the instrumental players have diverse roles that act to insure that the cell's genetic material is accurately partitioned into two new daughter cells, each containing the same genetic material as its mother.


Ver el vídeo: Cuántos CROMOSOMAS y CROMÁTIDAS tengo al final de la MITOSIS y la MEIOSIS? (Agosto 2022).