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22.4C: Antibióticos: ¿Nos enfrentamos a una crisis? - biología

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OBJETIVOS DE APRENDIZAJE

  • Habla sobre la resistencia a los antibióticos.

La palabra antibiótico proviene de la palabra griega "anti" que significa "contra" y "bios" que significa "vida". Un antibiótico es una sustancia química, producida por microbios o sintéticamente, que es hostil al crecimiento de otros organismos. Las noticias de hoy y otros medios a menudo abordan las preocupaciones sobre una crisis de antibióticos. ¿Se están volviendo obsoletos los antibióticos que trataban fácilmente las infecciones bacterianas en el pasado? ¿Existen nuevas “superbacterias”: bacterias que han evolucionado para volverse más resistentes a nuestro arsenal de antibióticos? ¿Es este el principio del fin de los antibióticos? Todas estas preguntas desafían a la comunidad sanitaria.

Una de las principales causas de las bacterias resistentes es el abuso de antibióticos. El uso imprudente y excesivo de antibióticos ha dado lugar a la selección natural de formas resistentes de bacterias. El antibiótico mata a la mayoría de las bacterias infecciosas; por tanto, sólo quedan las formas resistentes. Estas formas resistentes se reproducen, resultando en un aumento en la proporción de formas resistentes sobre las no resistentes. Otro gran uso indebido de antibióticos es en pacientes con resfriados o gripe, para los cuales los antibióticos son inútiles. También existe el uso excesivo de antibióticos en el ganado junto con el uso rutinario de antibióticos en la alimentación animal, los cuales promueven la resistencia bacteriana. En los Estados Unidos, el 70 por ciento de los antibióticos producidos se administra a los animales. Debido a que se administran al ganado en dosis bajas, se maximiza la probabilidad de que se desarrolle resistencia. Estas bacterias resistentes se transfieren fácilmente a los humanos.

Una de las superbacterias: MRSA

El uso imprudente de antibióticos ha allanado el camino para que las bacterias expandan las poblaciones de formas resistentes. Por ejemplo, Staphylococcus aureus, a menudo llamado "estafilococo", es una bacteria común que puede vivir en el cuerpo humano y generalmente se trata fácilmente con antibióticos. Sin embargo, una cepa muy peligrosa, resistente a la meticilina. Staphylococcus aureus (MRSA) ha sido noticia en los últimos años. Esta cepa es resistente a muchos antibióticos de uso común, como meticilina, amoxicilina, penicilina y oxacilina. El MRSA puede causar infecciones de la piel, pero también puede infectar el torrente sanguíneo, los pulmones, el tracto urinario o los sitios de la lesión. Si bien las infecciones por MRSA son comunes entre las personas en los centros de atención médica, también han aparecido en personas sanas que no han sido hospitalizadas, pero que viven o trabajan en poblaciones reducidas (como personal militar y prisioneros). Los investigadores han expresado su preocupación por la forma en que esta última fuente de MRSA se dirige a una población mucho más joven que la que reside en centros de atención. El Journal of the American Medical Association (JAMA) informó que, entre las personas afectadas por MRSA en los centros de salud, la edad promedio es de 68 años, mientras que las personas con "MRSA asociado a la comunidad" (CA-MRSA) tienen una edad promedio de 23.

En resumen, la comunidad médica se enfrenta a una crisis de antibióticos. Algunos científicos creen que después de años de estar protegidos de las infecciones bacterianas por los antibióticos, es posible que estemos volviendo a una época en la que una simple infección bacteriana podría volver a devastar a la población humana. Los investigadores están desarrollando nuevos antibióticos, pero se necesitan muchos años de investigación y ensayos clínicos, además de inversiones financieras de millones de dólares, para generar un medicamento eficaz y aprobado.

Puntos clave

  • En la resistencia a los antibióticos, los antibióticos matan a la mayoría de las bacterias infecciosas dejando atrás solo las formas resistentes, que se reproducen, lo que resulta en un aumento en la proporción de formas resistentes sobre las no resistentes.
  • Los tratamientos para el resfriado y la gripe y la medicación del ganado son ejemplos del uso indebido de antibióticos responsables de la resistencia bacteriana.
  • Resistente a la meticilina Staphylococcus aureus (MRSA) es un ejemplo de una cepa peligrosa de bacterias resistentes a los antibióticos que puede infectar a personas enfermas y sanas.
  • Debido a la creciente resistencia a los antibióticos, los científicos creen que es posible que estemos volviendo a una época en la que una simple infección bacteriana podría volver a afectar negativamente a las poblaciones humanas.

Términos clave

  • antibiótico: cualquier sustancia que pueda destruir o inhibir el crecimiento de bacterias y microorganismos similares

Referencia

Naimi, TS, LeDell, KH, Como-Sabetti, K, et al. Comparación de la resistencia a la meticilina asociada a la atención de la salud y la comunidad Staphylococcus aureus infección. JAMA 290 (2003): 2976–84, doi: 10.1001 / jama.290.22.2976.


73 Enfermedades bacterianas en humanos

Al final de esta sección, podrá hacer lo siguiente:

  • Identificar enfermedades bacterianas que causaron plagas y epidemias históricamente importantes.
  • Describir el vínculo entre las biopelículas y las enfermedades transmitidas por los alimentos.
  • Explique cómo el uso excesivo de antibióticos puede estar creando "súper bichos".
  • Explicar la importancia del MRSA con respecto a los problemas de resistencia a los antibióticos.

Para un procariota, los humanos pueden ser solo otra oportunidad de vivienda. Desafortunadamente, la tenencia de algunas especies puede tener efectos nocivos y causar enfermedades. Las bacterias u otros agentes infecciosos que causan daño a sus huéspedes humanos se denominan patógenos. Enfermedades y plagas devastadoras transmitidas por patógenos, tanto de naturaleza viral como bacteriana, han afectado a los seres humanos y sus antepasados ​​durante millones de años. La verdadera causa de estas enfermedades no se entendió hasta que se desarrolló el pensamiento científico moderno, y mucha gente pensó que las enfermedades eran un "castigo espiritual". Solo en los últimos siglos la gente ha entendido que mantenerse alejado de las personas afectadas, deshacerse de los cadáveres y las pertenencias personales de las víctimas de enfermedades y las prácticas de saneamiento reducen sus propias posibilidades de enfermarse.

Los epidemiólogos estudian cómo se transmiten las enfermedades y cómo afectan a una población. A menudo, deben seguir el curso de una epidemia, una enfermedad que se presenta en un número inusualmente alto de individuos en una población al mismo tiempo. Por el contrario, una pandemia es una epidemia generalizada y, por lo general, mundial. Una enfermedad endémica es una enfermedad que siempre está presente, generalmente con baja incidencia, en una población.


La cuestión:

La resistencia a los antimicrobianos (RAM) ocurre cuando los microorganismos cambian con la exposición a medicamentos antimicrobianos (como antibióticos, antifúngicos y antivirales). Los microorganismos que desarrollan RAM a veces se denominan "superbacterias".

  • En 2014, la OMS informó que la RAM “ya no es una predicción para el futuro, está sucediendo ahora mismo en todas las regiones del mundo y tiene el potencial de afectar a cualquier persona, de cualquier edad, en cualquier país… [RAM] es una gran amenaza para la salud pública ".

Según los CDC, el impacto anual en EE. UU. De las infecciones resistentes a los medicamentos incluye más de 2.8 millones de enfermedades, más de 35,000 de las cuales resultan en la muerte.

  • Las infecciones resistentes a los medicamentos cuestan entre 20 y 25 mil millones de dólares en gastos sanitarios directos en exceso, con otros 35 mil millones de dólares en costos adicionales para la sociedad por la pérdida de productividad..

La crisis se ve agravada por el hecho de que la investigación y el desarrollo científicos (I + D) de EE. UU. Se ha alejado en gran medida de la inversión en nuevos antimicrobianos para combatir estas infecciones debido a los desafíos científicos, regulatorios y económicos únicos de la I + D antimicrobiana.

  • Menos del 5% de la inversión farmacéutica se destina al desarrollo de antimicrobianos.
  • Solo 2 de las 50 principales compañías farmacéuticas del mundo todavía están desarrollando antimicrobianos.
  • Más del 95% de los productos en desarrollo están siendo desarrollados por empresas más pequeñas, como las que componen el AWG.

La Dra. Janet Woodcock, Directora del Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos de la FDA testificó en una audiencia ante el Subcomité de Salud del Comité E & ampC de la Cámara de Representantes en septiembre de 2014: “La disminución en la investigación y el desarrollo de medicamentos antibacterianos (I + D) en el sector privado , en un momento en el que las infecciones resistentes a los antibióticos están aumentando, es un tremendo problema de salud pública, lo que resulta en una necesidad médica insatisfecha muy grave ".


La ERA del descubrimiento de antibióticos

Los gloriosos años de descubrimiento, desarrollo y producción de antibióticos tuvieron lugar en el período comprendido entre 1940 y 1960. El descubrimiento en los años posteriores continuó, pero no tan rápido como en los primeros años. Los antibióticos más importantes incluyen las penicilinas, cefalosporinas, tetraciclinas, aminoglucósidos, cloranfenicol, macrólidos y glicopéptidos. Los antibióticos han sido cruciales en el aumento de la esperanza de vida en los Estados Unidos de 47 años en 1900 a 74 años para los hombres ya 80 años para las mujeres en el año 2000 4.

Se han descubierto más de 10 000 metabolitos secundarios microbianos. 5 Las bacterias filamentosas, es decir, los actinomicetos, son sorprendentemente prolíficas en la cantidad de antibióticos que pueden producir. Aproximadamente el 75% de los antibióticos conocidos son producidos por actinomicetos y aproximadamente el 75% de estos son producidos por un solo género, es decir, Streptomyces. De los antibióticos utilizados en medicina, más del 90% proceden de los actinomicetos. En un actinomiceto típico, entre 23 y 30 grupos de genes (alrededor del 5% del genoma) se dedican al metabolismo secundario. 6 Además, son importantes las bacterias no filamentosas, como las especies de Bacilo, que puede producir más de 60 antibióticos. De hecho, el 12% de los antibióticos conocidos son producidos por bacterias no filamentosas. Además, algunos antibióticos útiles, como el ácido fusídico, son producidos por hongos (Fusidium coccineum). 7


¿Podrían los liposomas ser la respuesta a nuestra crisis de antibióticos?

No es ningún secreto que nos enfrentamos a una crisis de antibióticos. El uso excesivo ha provocado una resistencia generalizada a los antibióticos, lo que ha llevado a la Organización Mundial de la Salud a declarar que "nos dirigimos hacia una era posterior a los antibióticos, en la que las infecciones comunes y las lesiones menores que han sido tratables durante décadas pueden volver a matar". Científicos de la Universidad de Berna han desarrollado un nuevo compuesto no antibiótico que trata infecciones bacterianas graves y evita el problema de la resistencia bacteriana.

Tenemos mucho que agradecer a los antibióticos. Antes del descubrimiento de la penicilina hace 90 años, la neumonía, la tuberculosis o incluso un corte infectado podían ser fatales. Y hoy, muchos de nuestros procedimientos quirúrgicos de rutina dependen de la capacidad de combatir infecciones con antibióticos.

Sin embargo, hasta la mitad del uso de antibióticos en humanos y gran parte del uso de antibióticos en animales es innecesario o inapropiado según los Centros para el Control de Enfermedades, y este uso excesivo es el factor más importante que conduce a la resistencia a los antibióticos.

Aunque ha habido muchos avances a lo largo de los años, como las "bombas inteligentes" de antibióticos, la dificultad ha sido eliminar las bacterias sin promover también la resistencia bacteriana. Esto ha creado la necesidad de luchar por enfoques no antibióticos, incluidos los "polímeros ninja" y tratamientos más naturales como la miel cruda y las proteínas naturales.

Este último compuesto no antibiótico desarrollado por Eduard Babiychuk y Annette Draeger del Instituto de Anatomía de la Universidad de Berna, y probado por un equipo de científicos internacionales, fue creado mediante la ingeniería de nanopartículas artificiales hechas de lípidos, "liposomas" que se asemejan mucho a la membrana. de las células huésped.

En medicina clínica, los liposomas se utilizan para administrar medicamentos específicos al cuerpo de los pacientes. Los científicos de Berna han creado liposomas que actúan como cebo, atrayendo toxinas bacterianas para que puedan ser aisladas y neutralizadas, protegiendo así a las células huésped de un peligroso ataque de toxinas. Sin toxinas, las bacterias quedan indefensas y pueden ser eliminadas por el propio sistema inmunológico del huésped. Los ratones que fueron tratados con los liposomas después de una septicemia fatal experimental sobrevivieron sin terapia antibiótica adicional.

"Hemos creado un cebo irresistible para las toxinas bacterianas. Las toxinas son atraídas fatalmente por los liposomas y, una vez que se adhieren, pueden eliminarse fácilmente sin peligro para las células huésped", dice Eduard Babiychuk, quien dirigió el estudio.

"Dado que las bacterias no son atacadas directamente, los liposomas no promueven el desarrollo de resistencia bacteriana", agrega Annette Draeger.


¿Qué se está haciendo para combatir la resistencia a los antibióticos?

La forma más obvia de combatir la resistencia a los antibióticos es minimizar la cantidad de antibióticos que usamos. Los médicos y los clínicos se han vuelto más cautelosos a la hora de recetar antibióticos para infecciones que potencialmente podrían resolverse por sí mismas, y programas como "Get Smart", dirigido por los CDC, tienen como objetivo aumentar la conciencia de los pacientes sobre cuándo y cómo deben administrarse los antibióticos [10].

El uso excesivo de antibióticos en la industria cárnica también ha atraído mucha atención y la FDA ahora recomienda que el uso de antibióticos se reserve solo para animales enfermos. A partir de ahora, estas medidas son voluntarias, pero muchos creen que se deben promulgar regulaciones más estrictas para forzar verdaderamente el cambio [11].

Figura 4:Soluciones para la resistencia a los antibióticos

Tanto los laboratorios académicos como las empresas de biotecnología están explorando mejores herramientas de diagnóstico para detectar bacterias resistentes a los antibióticos [12]. Generalmente, las infecciones resistentes se detectan mediante prueba y error, los médicos administrarán un antibiótico y luego cambiarán a otro si las bacterias no responden. Este enfoque no solo supone una pérdida de tiempo, sino que también puede tener efectos negativos inesperados [13]. Los métodos más eficientes para determinar la sensibilidad bacteriana a los antibióticos podrían mejorar en gran medida el tratamiento de infecciones y ayudar a contener posibles brotes.

Los investigadores también están investigando nuevas estrategias para matar bacterias resistentes a múltiples fármacos. Un enfoque es intentar encontrar nuevos antibióticos que se dirijan a diferentes procesos en las bacterias. El año pasado, investigadores de Northeastern informaron sobre el descubrimiento de un nuevo antibiótico, la teixobactina, que es eficaz contra Tuberculosis micobacteriana y MRSA. Este fármaco funciona de manera diferente a cualquier antibiótico actualmente en uso, y aunque la investigación sobre la teixobactina aún se encuentra en sus etapas iniciales, aún no se han descubierto bacterias resistentes a este antibiótico [14].

De manera similar, algunos investigadores están interesados ​​en apuntar a la propia estrategia de resistencia. Augmentin, una mezcla de amoxicilina y una segunda molécula que bloquea el mecanismo de resistencia bacteriana a la amoxicilina, es un ejemplo exitoso de esta estrategia. Las bombas de eflujo que eliminan los antibióticos, el mecanismo de resistencia más amplio y más utilizado, también son objetivos interesantes para este tipo de terapias combinadas [4].

Desde la publicación de la encuesta de la OMS, y luego de múltiples noticias sobre “superbacterias”, las fuentes de financiamiento estadounidenses han anunciado un plan para aumentar el gasto federal en investigación de antibióticos en más del 50%. Este dinero podría ayudar a prevenir brotes al respaldar la mejora de la infraestructura y las prácticas de higiene en clínicas y hospitales. Además, estas subvenciones financiarán la investigación académica sobre la resistencia a los antibióticos mediante la asignación de subvenciones por parte del Instituto Nacional de Salud [15]. Esta explosión de financiación podría tener un impacto importante en la investigación de los enfoques descritos anteriormente para combatir la resistencia a los antibióticos.

Si bien la búsqueda de tratamientos y diagnósticos novedosos para las infecciones resistentes a los antibióticos seguirá siendo un enfoque de investigación esencial en la biotecnología y el mundo académico, es probable que ajustar el comportamiento y las actitudes humanas hacia los antibióticos sea el obstáculo más importante al que nos enfrentamos. La encuesta mencionada al principio de este artículo dejó muy en claro que existe una grave falta de comunicación entre los médicos, los investigadores y el público en general. Desde que se publicaron los resultados de esta encuesta, la OMS ha lanzado una campaña mundial para mejorar la educación sobre los peligros y las causas de la resistencia a los antibióticos [3]. Es probable que, en los próximos años, sigan más campañas y programas educativos como este.

Por supuesto, la resistencia a los antibióticos no es un problema con una solución simple & # 8211 mientras los antibióticos aún estén en el medio ambiente, las bacterias encontrarán una manera de evadir sus efectos tóxicos. Sin embargo, crear conciencia sobre cómo los seres humanos han contribuido a esta crisis de salud mundial y examinar qué podemos hacer para ralentizar su progresión será nuestra mejor oportunidad para derrotar, o al menos ralentizar, a estas "superbacterias".

Alexandra Cantley es una estudiante de posgrado de quinto año en el Programa de Biología Química de la Universidad de Harvard. Su investigación en el Clardy Lab se centra en la exploración de interacciones químicas entre bacterias y otros microorganismos.


Biología 171

Al final de esta sección, podrá hacer lo siguiente:

  • Identificar enfermedades bacterianas que causaron plagas y epidemias históricamente importantes.
  • Describir el vínculo entre las biopelículas y las enfermedades transmitidas por los alimentos.
  • Explique cómo el uso excesivo de antibióticos puede estar creando "súper bichos".
  • Explicar la importancia del MRSA con respecto a los problemas de resistencia a los antibióticos.

Para un procariota, los humanos pueden ser solo otra oportunidad de vivienda. Desafortunadamente, la tenencia de algunas especies puede tener efectos nocivos y causar enfermedades. Las bacterias u otros agentes infecciosos que causan daño a sus huéspedes humanos se denominan patógenos. Las enfermedades y plagas devastadoras transmitidas por patógenos, tanto de naturaleza viral como bacteriana, han afectado a los seres humanos y sus antepasados ​​durante millones de años. La verdadera causa de estas enfermedades no se entendió hasta que se desarrolló el pensamiento científico moderno, y mucha gente pensó que las enfermedades eran un "castigo espiritual". Solo en los últimos siglos la gente ha entendido que mantenerse alejado de las personas afectadas, deshacerse de los cadáveres y las pertenencias personales de las víctimas de enfermedades y las prácticas de saneamiento reducen sus propias posibilidades de enfermarse.

Los epidemiólogos estudian cómo se transmiten las enfermedades y cómo afectan a una población. A menudo, deben seguir el curso de una epidemia, una enfermedad que se presenta en un número inusualmente alto de individuos en una población al mismo tiempo. Por el contrario, una pandemia es una epidemia generalizada y, por lo general, mundial. Una enfermedad endémica es una enfermedad que siempre está presente, generalmente con baja incidencia, en una población.

Larga historia de enfermedad bacteriana

Hay registros sobre enfermedades infecciosas que se remontan al año 3000 a. C. Se han documentado varias pandemias importantes causadas por bacterias durante varios cientos de años. Algunas de las pandemias más memorables llevaron al declive de ciudades y naciones enteras.

En el siglo XXI, las enfermedades infecciosas siguen siendo una de las principales causas de muerte en todo el mundo, a pesar de los avances realizados en la investigación y los tratamientos médicos en las últimas décadas. Una enfermedad se extiende cuando el patógeno que lo causa se transmite de una persona a otra. Para que un patógeno cause una enfermedad, debe poder reproducirse en el cuerpo del huésped y dañarlo de alguna manera.

La plaga de Atenas

En 430 a. C., la plaga de Atenas mató a una cuarta parte de las tropas atenienses que luchaban en la gran guerra del Peloponeso y debilitó el dominio y el poder de Atenas. La plaga afectó a las personas que vivían en la atestada Atenas, así como a las tropas a bordo de los barcos que debían regresar a Atenas. Es posible que la fuente de la plaga se haya identificado recientemente cuando los investigadores de la Universidad de Atenas pudieron utilizar el ADN de los dientes recuperados de una fosa común. Los científicos identificaron secuencias de nucleótidos de una bacteria patógena, Salmonella enterica serovar Typhi ((Figura)), que causa fiebre tifoidea. 1 Esta enfermedad se ve comúnmente en áreas superpobladas y ha causado epidemias a lo largo de la historia registrada.


Plagas bubónicas

De 541 a 750, la plaga de Justiniano, un brote de lo que probablemente peste bubónica, eliminó entre un cuarto y la mitad de la población humana en la región del Mediterráneo oriental. La población en Europa se redujo en un 50 por ciento durante este brote. ¡Sorprendentemente, la peste bubónica golpearía a Europa más de una vez!

La peste bubónica es causada por la bacteria. Yersinia pestis. Una de las pandemias más devastadoras atribuidas a la peste bubónica fue la Peste Negra (1346 a 1361). Se cree que se originó en China y se extendió a lo largo de la Ruta de la Seda, una red de rutas comerciales terrestres y marítimas, hacia la región del Mediterráneo y Europa, transportada por pulgas que viven en ratas negras que siempre estuvieron presentes en los barcos. La peste negra probablemente recibió su nombre de la necrosis tisular ((Figura) c) que puede ser uno de los síntomas. Los & # 8220buboes & # 8221 de la peste bubónica eran áreas dolorosamente hinchadas de tejido linfático. A forma neumónica de la plaga, que se transmite por la tos y los estornudos de las personas infectadas, se transmite directamente de persona a persona y puede causar la muerte en una semana. La forma neumónica fue responsable de la rápida propagación de la peste negra en Europa. La peste negra redujo la población mundial de aproximadamente 450 millones a alrededor de 350 a 375 millones. La peste bubónica golpeó a Londres una vez más a mediados del siglo XVII ((Figura)). En los tiempos modernos, aproximadamente de 1000 a 3000 casos de peste surgen en todo el mundo cada año, y una forma de peste "selvática", transmitida por pulgas que viven en roedores como los perros de la pradera y los hurones de patas negras, infecta a entre 10 y 20 personas al año en el suroeste de Estados Unidos. . Aunque contraer la peste bubónica antes de los antibióticos significaba una muerte casi segura, la bacteria responde a varios tipos de antibióticos modernos y las tasas de mortalidad por peste son ahora muy bajas.


Vea un video sobre la comprensión moderna de la peste negra, la peste bubónica en Europa durante el siglo XIV.

Migración de enfermedades a nuevas poblaciones

Una de las consecuencias negativas de la exploración humana fue la “guerra biológica” accidental que resultó del transporte de un patógeno a una población que no había estado previamente expuesta a él. A lo largo de los siglos, los europeos tendieron a desarrollar inmunidad genética a las enfermedades infecciosas endémicas, pero cuando los conquistadores europeos llegaron al hemisferio occidental, trajeron consigo bacterias y virus causantes de enfermedades, que desencadenaron epidemias que devastaron por completo a muchas poblaciones diversas de nativos americanos, que habían sin resistencia natural a muchas enfermedades europeas. Se ha estimado que hasta el 90 por ciento de los nativos americanos murieron a causa de enfermedades infecciosas después de la llegada de los europeos, lo que hace que la conquista del Nuevo Mundo sea una conclusión inevitable.

Enfermedades emergentes y reemergentes

La distribución de una enfermedad en particular es dinámica. Los cambios en el medio ambiente, el patógeno o la población de acogida pueden afectar drásticamente la propagación de una enfermedad. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), una enfermedad emergente ((Figura)) es aquella que ha aparecido en una población por primera vez, o que puede haber existido anteriormente pero que está aumentando rápidamente en incidencia o rango geográfico. Esta definición también incluye enfermedades reemergentes que antes estaban bajo control. Aproximadamente el 75 por ciento de las enfermedades infecciosas emergentes que afectan a los seres humanos son enfermedades zoonóticas. Las zoonosis son enfermedades que infectan principalmente a los animales pero que pueden transmitirse a los humanos, algunas son de origen viral y otras son de origen bacteriano. La brucelosis es un ejemplo de zoonosis procariota que está resurgiendo en algunas regiones, y La fascitis necrotizante (comúnmente conocida como bacteria carnívora) ha ido aumentando en virulencia durante los últimos 80 años por razones desconocidas.


Algunas de las enfermedades emergentes actuales no son realmente nuevas, sino enfermedades que fueron catastróficas en el pasado ((Figura)). Devastaron poblaciones y quedaron dormidas por un tiempo, solo para volver, a veces más virulentas que antes, como fue el caso de la peste bubónica. Otras enfermedades, como la tuberculosis, nunca fueron erradicadas pero estuvieron bajo control en algunas regiones del mundo hasta que regresaron, principalmente en centros urbanos con altas concentraciones de personas inmunodeprimidas. La OMS ha identificado ciertas enfermedades cuya reaparición en todo el mundo debe ser monitoreada. Entre estas se encuentran tres enfermedades virales (fiebre del dengue, fiebre amarilla y zika) y tres enfermedades bacterianas (difteria, cólera y peste bubónica). La guerra contra las enfermedades infecciosas no tiene un final previsible.


Enfermedades transmitidas por alimentos

Los procariotas están en todas partes: colonizan fácilmente la superficie de cualquier tipo de material, y la comida no es una excepción. La mayoría de las veces, los procariotas colonizan alimentos y equipos de procesamiento de alimentos en forma de biopelícula, como hemos comentado anteriormente. Son frecuentes los brotes de infecciones bacterianas relacionadas con el consumo de alimentos. Una enfermedad transmitida por los alimentos (comúnmente llamada "intoxicación alimentaria") es una enfermedad que resulta del consumo de bacterias patógenas, virus u otros parásitos que contaminan los alimentos. Aunque Estados Unidos tiene uno de los suministros de alimentos más seguros del mundo, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de EE. UU. Han informado que “76 millones de personas se enferman, más de 300,000 son hospitalizadas y 5,000 estadounidenses mueren cada año por enfermedades transmitidas por alimentos enfermedad."

Las características de las enfermedades transmitidas por alimentos han cambiado con el tiempo. En el pasado, era relativamente común escuchar sobre casos esporádicos de botulismo, la enfermedad potencialmente fatal producida por una toxina de la bacteria anaeróbica. Clostridium botulinum. Algunas de las fuentes más comunes de esta bacteria fueron los alimentos enlatados no ácidos, los encurtidos caseros y la carne y las salchichas procesadas. La lata, el frasco o el paquete crearon un entorno anaeróbico adecuado donde Clostridium podría crecer. Los procedimientos adecuados de esterilización y enlatado han reducido la incidencia de esta enfermedad.

Si bien la gente tiende a pensar que las enfermedades transmitidas por los alimentos están asociadas con los alimentos de origen animal, la mayoría de los casos ahora están relacionados con los productos agrícolas. Ha habido brotes graves relacionados con los productos agrícolas asociados con la espinaca cruda en los Estados Unidos y con los brotes de verduras en Alemania, y este tipo de brotes se han vuelto más comunes. El brote de espinacas crudas en 2006 fue producido por la bacteria E. coli serotipo O157: H7. Un serotipo es una cepa de bacterias que porta un conjunto de antígenos similares en su superficie celular y, a menudo, existen muchos serotipos diferentes de una especie bacteriana. La mayoría E. coli no son particularmente peligrosos para los humanos, pero el serotipo O157: H7 puede causar diarrea sanguinolenta y es potencialmente fatal.

Todos los tipos de alimentos pueden estar potencialmente contaminados con bacterias. Brotes recientes de Salmonela reportados por los CDC ocurrieron en alimentos tan diversos como mantequilla de maní, brotes de alfalfa y huevos. Un brote mortal en Alemania en 2010 fue causado por E. coli contaminación de brotes de hortalizas ((Figura)). Se descubrió que la cepa que causó el brote era un nuevo serotipo no involucrado previamente en otros brotes, lo que indica que E. coli está en continua evolución. Brotes de listeriosis, debido a la contaminación de carnes, quesos crudos y verduras congeladas o frescas con Listeria monocytogenes, son cada vez más frecuentes.


Biofilms y enfermedades

Recuerde que las biopelículas son comunidades microbianas que son muy difíciles de destruir. Son responsables de enfermedades como la enfermedad del legionario, la otitis media (infecciones del oído) y diversas infecciones en pacientes con fibrosis quística. Producen placa dental y colonizan catéteres, prótesis, dispositivos transcutáneos y ortopédicos, lentes de contacto y dispositivos internos como marcapasos. También se forman en heridas abiertas y tejido quemado. En entornos sanitarios, las biopelículas crecen en máquinas de hemodiálisis, ventiladores mecánicos, derivaciones y otros equipos médicos. De hecho, el 65 por ciento de todas las infecciones adquiridas en el hospital (infecciones nosocomiales) se atribuyen a biopelículas. Las biopelículas también están relacionadas con enfermedades contraídas por los alimentos porque colonizan la superficie de las hojas y la carne de los vegetales, así como el equipo de procesamiento de alimentos que no se limpia adecuadamente.

Las infecciones por biofilm se desarrollan gradualmente y pueden no causar síntomas inmediatos. Rara vez se resuelven mediante mecanismos de defensa del huésped. Una vez que se establece una infección por una biopelícula, es muy difícil de erradicar, porque las biopelículas tienden a ser resistentes a la mayoría de los métodos utilizados para controlar el crecimiento microbiano, incluidos los antibióticos. La matriz que une las células a un sustrato y a otro protege a las células de antibióticos o fármacos. Además, dado que las biopelículas crecen lentamente, responden menos a los agentes que interfieren con el crecimiento celular. Se ha informado que las biopelículas pueden resistir hasta 1000 veces las concentraciones de antibióticos utilizadas para matar las mismas bacterias cuando son de vida libre o planctónicas. Una dosis de antibiótico tan grande dañaría al paciente, por lo tanto, los científicos están trabajando en nuevas formas de deshacerse de las biopelículas.

Antibióticos: ¿Nos enfrentamos a una crisis?

La palabra antibiótico viene del griego anti que significa "en contra" y BIOS que significa "vida". Un antibiótico es una sustancia química, producida por microbios o sintéticamente, que es hostil o impide el crecimiento de otros organismos. Los medios de comunicación de hoy a menudo abordan las preocupaciones sobre una crisis de antibióticos. ¿Se están volviendo obsoletos los antibióticos que trataban fácilmente las infecciones bacterianas en el pasado? ¿Existen nuevas "superbacterias", bacterias que han evolucionado para volverse más resistentes a nuestro arsenal de antibióticos? ¿Es este el principio del fin de los antibióticos? Todas estas preguntas desafían a la comunidad sanitaria.

Una de las principales causas de la resistencia a los antibióticos en las bacterias es la sobreexposición a los antibióticos. El uso imprudente y excesivo de antibióticos ha dado lugar a la selección natural de formas resistentes de bacterias. El antibiótico mata a la mayoría de las bacterias infecciosas y, por lo tanto, solo quedan las formas resistentes. Estas formas resistentes se reproducen, resultando en un aumento en la proporción de formas resistentes sobre las no resistentes. Además de la transmisión de genes de resistencia a la progenie, la transferencia lateral de genes de resistencia en plásmidos puede propagar rápidamente estos genes a través de una población bacteriana. Un uso indebido importante de antibióticos es en pacientes con infecciones virales como resfriados o gripe, contra las cuales los antibióticos son inútiles. Otro problema es el uso excesivo de antibióticos en el ganado. El uso rutinario de antibióticos en la alimentación animal también promueve la resistencia bacteriana. En los Estados Unidos, el 70 por ciento de los antibióticos producidos se administra a los animales. Estos antibióticos se administran al ganado en dosis bajas, lo que maximiza la probabilidad de que se desarrolle resistencia, y estas bacterias resistentes se transfieren fácilmente a los humanos.

Vea un informe de noticias reciente sobre el problema de la administración rutinaria de antibióticos al ganado y las bacterias resistentes a los antibióticos.

Una de las superbacterias: MRSA

El uso imprudente de antibióticos ha allanado el camino para la expansión de poblaciones de bacterias resistentes. Por ejemplo, Staphylococcus aureus, a menudo llamado "estafilococo", es una bacteria común que puede vivir en el cuerpo humano y generalmente se trata fácilmente con antibióticos. Sin embargo, una cepa muy peligrosa, resistente a la meticilina Staphylococcus aureus (MRSA) ha sido noticia en los últimos años ((Figura)). Esta cepa es resistente a muchos antibióticos de uso común, como meticilina, amoxicilina, penicilina y oxacilina. El MRSA puede causar infecciones de la piel, pero también puede infectar el torrente sanguíneo, los pulmones, el tracto urinario o los sitios de la lesión. Si bien las infecciones por MRSA son comunes entre las personas en los centros de atención médica, también han aparecido en personas sanas que no han sido hospitalizadas, pero que viven o trabajan en poblaciones reducidas (como personal militar y prisioneros). Los investigadores han expresado su preocupación por la forma en que esta última fuente de MRSA se dirige a una población mucho más joven que la que reside en centros de atención. La Revista de la Asociación Médica Estadounidense reported that, among MRSA-afflicted persons in healthcare facilities, the average age is 68, whereas people with “community-associated MRSA” ( CA-MRSA ) have an average age of 23. 2


In summary, the medical community is facing an antibiotic crisis. Some scientists believe that after years of being protected from bacterial infections by antibiotics, we may be returning to a time in which a simple bacterial infection could again devastate the human population. Researchers are developing new antibiotics, but it takes many years of research and clinical trials, plus financial investments in the millions of dollars, to generate an effective and approved drug.

Epidemiologist Epidemiology is the study of the occurrence, distribution, and determinants of health and disease in a population. It is, therefore, part of public health. An epidemiologist studies the frequency and distribution of diseases within human populations and environments.

Epidemiologists collect data about a particular disease and track its spread to identify the original mode of transmission. They sometimes work in close collaboration with historians to try to understand the way a disease evolved geographically and over time, tracking the natural history of pathogens. They gather information from clinical records, patient interviews, surveillance, and any other available means. That information is used to develop strategies, such as vaccinations ((Figure)), and design public health policies to reduce the incidence of a disease or to prevent its spread. Epidemiologists also conduct rapid investigations in case of an outbreak to recommend immediate measures to control it.

An epidemiologist has a bachelor’s degree, plus a master’s degree in public health (MPH). Many epidemiologists are also physicians (and have an M.D. or D.O degree), or they have a Ph.D. in an associated field, such as biology or microbiology.


Resumen de la sección

Some prokaryotes are human pathogens. Devastating diseases and plagues have been among us since early times and remain among the leading causes of death worldwide. Emerging diseases are those rapidly increasing in incidence or geographic range. They can be new or re-emerging diseases (previously under control). Many emerging diseases affecting humans originate in animals (zoonoses), such as brucellosis. A group of re-emerging bacterial diseases recently identified by WHO for monitoring include bubonic plague, diphtheria, and cholera. Foodborne diseases result from the consumption of food contaminated with food, pathogenic bacteria, viruses, or parasites.

Some bacterial infections have been associated with biofilms: Legionnaires’ disease, otitis media, and infection of patients with cystic fibrosis. Biofilms can grow on human tissues, like dental plaque colonize medical devices and cause infection or produce foodborne disease by growing on the surfaces of food and food-processing equipment. Biofilms are resistant to most of the methods used to control microbial growth. The excessive use of antibiotics has resulted in a major global problem, since resistant forms of bacteria have been selected over time. A very dangerous strain, methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA), has wreaked havoc recently across the world.

Respuesta libre

Explain the reason why the imprudent and excessive use of antibiotics has resulted in a major global problem.

Antibiotics kill bacteria that are sensitive to them thus, only the resistant ones will survive. These resistant bacteria will reproduce, and therefore, after a while, there will be only resistant bacteria.

Researchers have discovered that washing spinach with water several times does not prevent foodborne diseases due to E. coli. How can you explain this fact?

E. coli colonizes the surface of the leaf, forming a biofilm that is more difficult to remove than free (planktonic) cells. Additionally, bacteria can be taken up in the water that plants are grown in, thereby entering the plant tissues rather than simply residing on the leaf surface.

Notas al pie

    Papagrigorakis MJ, Synodinos PN, and Yapijakis C. Ancient typhoid epidemic reveals possible ancestral strain of Salmonella enterica serovar Typhi. Infect Genet Evol 7 (2007): 126–7, Epub 2006 Jun. Naimi, TS, LeDell, KH, Como-Sabetti, K, et al. Comparison of community- and health care-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus infección. JAMA 290 (2003): 2976–84, doi: 10.1001/jama.290.22.2976.

Glosario


Antibiotic Resistance: Facing the Challenges of Bacterial Infections

In 1928 Alexander Fleming made his groundbreaking discovery of penicillin. Antibiotics have since been our most powerful weapons against bacterial infections: The average life expectancy significantly increased and previously risky surgeries became standard medical interventions that revolutionized medicine. Nowadays resistance development casts its shadow on the once shiny drugs that saved millions of lives. Today more than 90% of pathogenic Staphylococcus aureus are resistant against penicillin. The full depth of the problem has long been obscured by the seemingly unlimited number of antibiotics. However, in the last years the number of new antibiotics has drastically decreased while the development and spread of resistances has dramatically increased.

The Resistance Problem
Bacterial resistance is a multifaceted problem with a broad range of reasons for their development, evolution, and distribution:

1) Only a relatively small number of molecular targets in bacterial cells is attacked by the majority of antibiotics [1]. For instance, β-lactams inhibit enzymes of the cell wall biosynthesis, aminoglycosides interrupt bacterial protein biosynthesis by inhibiting the 30S ribosomal subunit, and quinolones inhibit cell division by targeting the DNA gyrase complex (fig. 1).

2) While the number of antibacterial molecules seems to be enormous, the actual number of antibiotic classes is very small (fig. 1). The class of β-lactams for instance comprises various groups that taken together are dominating the market with approximately 65% of all antibiotics [2]. Antibiotics of one class frequently have the same molecular targets and thus resistance development against one antibiotic easily confers resistance to additional antibiotics.

3) Some resistance mechanisms apply for multiple antibiotics of various classes. Resistance development usually involves enzymatic inactivation of the antibiotic, alterations of the target enzyme, by-pass mechanisms, efflux pumps, and permeability barriers [3]. A single drug efflux system for instance can pump out a variety of different antibiotic classes [4].

4) Resistance genes can be easily spread by horizontal gene transfer. Bacterial resistance against antibiotics does not have to evolve de novo for every antibiotic in a strain or species. Horizontal gene transfer by conjugation, transformation, and transduction easily disseminates antibiotic resistances from one species to another [5].

5) Antibiotics have been over- and misused extensively for the treatment of simple self-resolving infections, prophylaxis, and household products. However, the by far most extensive use of antibiotics has been in livestock. In the US 80% of antibiotics are not for the treatment of human diseases but used in farm animals [6]. Thus, antibiotics are released in large quantities into the environment resulting in increasing resistance development.

6) Our bodies host 10-times as many bacterial cells as human cells. Many of these bacteria are facultative pathogens that may lead to severe infections when they accidentally get in the wrong place. Antibiotic treatment can result in the colonization by resistant facultative pathogens like MRSA strains and clearance of beneficial bacteria whose niches can be taken over by resistant strains [7].

The Antibiotic Crisis
Rapid evolution of antibiotic resistance continues to threaten the treatment of bacterial infections and requires the development of new antibiotics and alternative strategies. However, the development of new antibiotics has decreased over the last decades. In the years 2004 to 2014 a total of only eight new antibiotics were released to the market while in the years 1980 to 1990 it had been 46 new antibiotics and combination drugs. Among the antibiotics approved in the 80's were blockbusters like ciprofloxacin and azithromycin as well as several of the drugs that are still today on the WHO list of essential medicines.

Multiple reasons contribute to why antibiotic development has been abandoned by many big players in the pharmaceutical industry. Resistance development has shortened the life span of antibiotics while development to market approval is a long and expensive process that often takes a decade or more. Developmental risks are high and 90% of drugs fail during the long path from preclinical studies to market approval [8]. Finally, developmental costs and risks have to be compensated by market returns which again are threatened by emergence of resistances and patent expiry.

Also, it has become hard to find entirely new classes of antibiotics and the antibiotics approved in the past ten years are mostly based on known structures.

We are thus facing the problem of a steadily decreasing number of new antibiotics while resistance development is speeding up and multi-drug resistant strains are spreading rapidly. If this development continues, high mortalities for simple bacterial infections and high risks for normal surgeries will mark the upcoming post-antibiotic era.

Strategies for the Future
What can we do about this imminent threat and how can Chemistry and Biology contribute to alternative solutions? First of all I do not think that we will be able to completely replace antibiotics any time in the near future. Antibiotics are too important as last resort for the treatment of highly progressed and life threatening bacterial infections like sepsis, where rapid clearance of the infective agent is required to prevent death of the patient. We thus need to take action to save these valuable drugs:

The use of antibiotics should be limited to the treatment of actual infections and banned from use in household products and as growth enhancers for livestock. Over-the-counter sales in pharmacies should be restricted worldwide and limited to controlled applications in hospitals. Hospitals in turn have to take more responsibility for the resistance problematic, i.e. limiting application of antibiotics to the absolute necessary and establishing strict policies using the model of the Dutch MRSA search-and-destroy policy [9].

Advanced diagnostic techniques have become available that allow the rapid identification of pathogens and resistance markers before treatment so that customized narrow spectrum drugs can be applied. While broad spectrum antibiotics easily lead to resistance development of commensal bacteria and colonization with resistant strains, narrow spectrum drugs could prevent the disruption of the beneficial human microbiome. Combination therapies with different antibiotics and combinations of antibiotics with drugs that target resistance like β-lactamase inhibitors have been already applied for years and may become the predominant antibiotic strategy in the future to combat resistant pathogens.

For the majority of infectious diseases, however, antibiotics would actually not be necessary if alternatives were available. Such alternatives could be anti-virulence strategies that do not kill but disarm bacteria. The concept is simple: small molecules inhibit enzymes that are essential for infection rendering the bacterium disarmed [10]. Such infection related functions can be virulence factors like toxins and extracellular enzymes, proteins for adhesion to eukaryotic cells, type III secretion systems, or central regulators of virulence. Anti-virulence strategies also include inhibiting population behavior like biofilm formation or bacterial coordination by quorum sensing. Once the bacteria are disarmed the host immune response eventually will clear the intruders. It is proposed that some anti-virulence strategies would be less prone to resistance development, as they don't exert direct selective pressure. Anti-virulence strategies are in development and have already proven successful in animal models [11]. Applications could be preventive care after surgeries, treatment of chronic and recurrent infections, as well as most other not immediately life-threatening diseases.

Strategies of the future also may involve lytic bacteriophages as narrow spectrum agents against certain pathogens [12]. Phage therapy may have several advantages over antibiotics like the reproduction of the therapeutic agent in the host body and accumulation at the site of infection [13]. Further strategies may involve vaccinations against key pathogens which, however, can only be used for prophylaxis and not for treatment of an ongoing infection [14]. Vaccines against multi-drug resistant Staphylococcus aureus (MRSA) are currently under development. In contrast to vaccines, antibodies can be even used therapeutically as narrow spectrum drugs [15].

Further preventive methods may include material modifications such as impregnating catheters and implants with anti-biofilm agents or antibacterial nanoparticles [16]. Emerging physical treatment technologies like non-thermal gas plasmas -ionized gas generated by electric discharge - are currently in clinical trial and could be used for efficient treatment of wound infections [17]. Finally, supporting and controlling our beneficial microbial flora could be a major strategy for the prevention of infections in the future. Commensal bacteria are the first line of defense that physically occupy the existing niches of the human body, compete with intruding microbes, and produce a diversity of anti-bacterial and anti-fungal compounds and thereby prevent the invasion of pathogenic strains. Understanding the complex interactions in the microbiome and its importance for human health may help us in the future to preserve and directly control the composition of beneficial bacteria in our microbiome that strengthen our immune system and protect us from bacterial infections.

Conclusiones
Antibiotic resistance poses a serious threat to our society and has led to an unfolding crisis for healthcare. Immediate actions should be taken to reduce the development and spreading of resistance to save antibiotics for the treatment of life-threatening infections. Alternatives to antibiotics are urgently needed and instead of a single strategy we will have to develop a broad mixture and combinations of narrow spectrum drugs and therapies that along with faster and more specific diagnostic methods can be applied to effectively treat infections. These strategies should simultaneously preserve the beneficial bacteria of the human microbiome and reduce the risk of resistance development and colonization with resistant strains.

Acknowledgement
My research is supported by the Emmy Noether program of DFG, the Zukunftskolleg of the University of Konstanz, and the Fonds der Chemischen Industrie. I also thank my mentor Andreas Marx for his support.

Literature
[1] M. B. Schmid: Nat Biotechnol 24, 419-420 (2006)
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[3] F. C. Tenover: Am J Infect Control 34, S3-10 discussion S64-73 (2006)
[4] H. Nikaido: J Bacteriol 178, 5853-5859 (1996)
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[6] M. N. Yap: Mo Med. 110, 320-324 (2013)
[7] H. E. Jakobsson et al.: PLoS One 5, e9836 (2010)
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[10] aA. E. Clatworthy et al.: Nat. Chem. Biol.- 3, 541-548 (2007) bR. C. Allen, et al.: Nat Rev Microbiol. 12, 300-308 (2014)
[11] aF. Weinandy et al.: ChemMedChem 9, 710-713 (2014) bH. Wu et al.: J Antimicrob Chemother 53, 1054-1061 (2004)
[12] B. Burrowes et al.: Expert Rev Anti Infect Ther 9, 775-785 (2011)
[13] Z. Golkar et al.: J Infect Dev Ctries 8, 129-136 (2014)
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[16] A. Shrestha et al.: J Endod. 36, 1030-1035 (2010)
[17] G. Lloyd et al.: Plasma Processes and Polymers 7, 194-211 (2010)


Abstracto

Synthetic biology offers a new path for the exploitation and improvement of natural products to address the growing crisis in antibiotic resistance. All antibiotics in clinical use are facing eventual obsolesce as a result of the evolution and dissemination of resistance mechanisms, yet there are few new drug leads forthcoming from the pharmaceutical sector. Natural products of microbial origin have proven over the past 70 years to be the wellspring of antimicrobial drugs. Harnessing synthetic biology thinking and strategies can provide new molecules and expand chemical diversity of known antibiotic scaffolds to provide much needed new drug leads. The glycopeptide antibiotics offer paradigmatic scaffolds suitable for such an approach. We review these strategies here using the glycopeptides as an example and demonstrate how synthetic biology can expand antibiotic chemical diversity to help address the growing resistance crisis.


22.4C: Antibiotics: Are We Facing a Crisis? - biología

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