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11.8: Pleiotropía y trastornos humanos - Biología

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Objetivos de aprendizaje

Explicar la pleiotropía y su impacto en los rasgos de una población.

Pleiotropía

Cuando hablamos de los experimentos de Mendel con plantas de flores púrpuras y blancas, no mencionamos ningún otro fenotipo asociado con los dos colores de flores. Sin embargo, Mendel notó que los colores de las flores siempre estaban correlacionados con otras dos características: el color de la cubierta de la semilla (que cubre la semilla) y el color de las axilas (uniones donde las hojas se encuentran con el tallo principal).[1].

Basado en un diagrama similar de Ingrid Lobo

Se dice que genes como este, que afectan a múltiples aspectos aparentemente no relacionados del fenotipo de un organismo, son pleiotrópico (pleio- = muchos, -trópico = efectos)[2]. Todos los fenotipos aparentemente no relacionados se remontan a un defecto en un solo gen con varias funciones.

Es importante destacar que los alelos de los genes pleiotrópicos se transmiten de la misma manera que los alelos de los genes que afectan a rasgos individuales. Aunque el fenotipo tiene múltiples elementos, estos elementos se especifican como un paquete, y las versiones dominante y recesiva del paquete aparecerían en la progenie de un cruce monohíbrido en una proporción de 3: 1.

Pleiotropía en trastornos genéticos humanos

Los genes afectados en los trastornos genéticos humanos suelen ser pleiotrópicos. Por ejemplo, las personas con el trastorno hereditario síndrome de Marfan pueden tener una constelación de síntomas aparentemente no relacionados[3]:

  • Altura inusualmente alta
  • Dedos de manos y pies delgados
  • Dislocación del cristalino del ojo.
  • Problemas cardíacos (en los que la aorta, el gran vaso sanguíneo que transporta la sangre desde el corazón, se abulta o se rompe).

Estos síntomas no parecen estar directamente relacionados entre sí, pero resulta que todos se remontan a la mutación de un solo gen.



Métodos estadísticos para detectar pleiotropía en rasgos complejos humanos

En los últimos años, la pleiotropía, el fenómeno de un locus genético que influye en varios rasgos, se ha convertido en un campo ampliamente investigado en la genética humana. Con la creciente disponibilidad de estadísticas de resumen de estudios de asociación de todo el genoma, así como el establecimiento de colecciones de muestras profundamente fenotipadas, ahora es posible evaluar sistemáticamente la superposición genética entre múltiples rasgos y enfermedades. Además de aumentar el poder para detectar variantes asociadas, los métodos de rasgos múltiples también pueden ayudar a comprender cómo los diferentes trastornos están vinculados etiológicamente al resaltar las vías biológicas relevantes. Existe una gran cantidad de herramientas disponibles para realizar dichos análisis, cada una con sus propias ventajas y limitaciones. En esta revisión, describimos algunos de los métodos disponibles actualmente para realizar análisis de rasgos múltiples. Primero, presentamos brevemente el concepto de pleiotropía y delineamos el panorama actual de la investigación de la pleiotropía en genética humana, segundo, describimos consideraciones analíticas y métodos de análisis, finalmente, discutimos las direcciones futuras para el campo.

Palabras clave: Métodos estadísticos de pleiotropía del estudio de asociación de todo el genoma.

Declaracion de conflicto de interes

Los autores no tienen intereses en competencia.

Cifras

Representación esquemática de diferentes escenarios ...

Representación esquemática de diferentes escenarios para asociaciones de fenotipos cruzados. Tales efectos pueden surgir debido a ...

Gráfico acíclico dirigido del…

Gráfico acíclico dirigido del modelo de aleatorización mendeliano. IV, variable instrumental.


Contenido

La pleiotropía antagonista es una de las varias razones que dan los biólogos evolutivos para que los organismos nunca puedan alcanzar la perfección a través de la selección natural. Los genes antagonistas pleiotrópicos son la explicación de las compensaciones de la aptitud. [3] Esto significa que los genes que son pleiotrópicos controlan algunos rasgos beneficiosos y algunos rasgos perjudiciales, por lo tanto, si persisten a través de la selección natural, esto evitará que los organismos alcancen la perfección porque si poseen los beneficios del gen, también deben Poseer las imperfecciones o fallas. Un ejemplo de esto serían las roedores hembras que viven en un nido con otras hembras y pueden terminar alimentando a crías que no son suyas debido a su intenso impulso parental. [6] Se seleccionará este fuerte impulso paterno, pero los organismos aún cometerán el error de alimentar a las crías que no son suyas y asignar mal sus recursos.

La pleiotropía antagonista tiene varias consecuencias negativas. Da lugar a una adaptación retrasada, una ruta de evolución alterada y una adaptación reducida de otros rasgos. [7] Además, el beneficio general de los alelos se reduce significativamente (aproximadamente a la mitad) por la pleiotropía. Aún así, la pleiotropía antagónica tiene algunos beneficios evolutivos. De hecho, la conservación de genes está directamente relacionada con el carácter pleiotrópico de un organismo. [8] Esto implica que los genes que controlan múltiples rasgos, incluso si los rasgos tienen diferentes implicaciones para la aptitud del organismo, tienen más poder de permanencia en un contexto evolutivo.

En general, se acepta que la evolución de las características sexuales secundarias persiste hasta que los costos relativos de supervivencia superan los beneficios del éxito reproductivo. [9] A nivel de genes, esto significa una compensación entre variación y expresión de rasgos seleccionados. La selección sexual fuerte y persistente debería resultar en una disminución de la variación genética de estos rasgos. Sin embargo, se han informado niveles más altos de variación en los rasgos seleccionados sexualmente en comparación con los rasgos no seleccionados sexualmente. [10] Este fenómeno es especialmente claro en las especies de lek, donde los machos no confieren una ventaja inmediata a la hembra. La elección femenina presumiblemente depende de la correlación de las manifestaciones masculinas (características sexuales secundarias) con la calidad genética general. Si tal selección sexual direccional agota la variación en los machos, ¿por qué seguiría existiendo la elección femenina? Rowe y Houle responden a esta pregunta (la paradoja de lek) utilizando la noción de captura genética, que combina los rasgos seleccionados sexualmente con la condición general del organismo. Postulan que los genes de las características sexuales secundarias deben estar vinculados pleiotrópicamente a la condición, una medida de la aptitud del organismo. En otras palabras, la variación genética en las características sexuales secundarias se mantiene debido a la variación en la condición del organismo. [11]

La supervivencia de muchos trastornos genéticos graves en nuestra larga historia evolutiva ha llevado a los investigadores a reevaluar el papel de la pleiotropía antagonista en la enfermedad. Si los trastornos genéticos se definen por la existencia de alelos deletéreos, entonces la selección natural actuando durante el tiempo evolutivo daría como resultado una frecuencia de mutaciones menor que la que se observa actualmente. [12] En un artículo reciente, Carter y Nguyen identifican varios trastornos genéticos, argumentando que lejos de ser un fenómeno raro, la pleiotropía antagonista podría ser un mecanismo fundamental para la supervivencia de estos alelos no óptimos.

En uno de estos estudios, 99 individuos con síndrome de Laron (una forma rara de enanismo) fueron monitoreados junto con sus parientes no enanos durante un período de diez años. Los pacientes con síndrome de Laron poseen uno de los tres genotipos del gen del receptor de la hormona del crecimiento (GHR). La mayoría de los pacientes tienen una mutación del sitio de empalme A- & gtG en la posición 180 en el exón 6. Algunos otros poseen una mutación sin sentido (R43X), mientras que el resto son heterocigotos para las dos mutaciones. Los pacientes con síndrome de Laron experimentaron una menor incidencia de mortalidad por cáncer y diabetes en comparación con sus parientes no enanos. [13] Esto sugiere un papel para la pleiotropía antagonista, por la cual una mutación deletérea se conserva en una población porque aún confiere algún beneficio de supervivencia.

Otro caso de pleiotropía antagonista se manifiesta en la enfermedad de Huntington, un trastorno neurodegenerativo poco común caracterizado por un gran número de repeticiones CAG dentro del gen Huntingtin. La aparición de la enfermedad de Huntington suele observarse en la edad posterior a la reproducción y generalmente implica espasmos musculares involuntarios, dificultades cognitivas y problemas psiquiátricos. Por cierto, el elevado número de repeticiones de CAG se asocia con una mayor actividad de p53, una proteína supresora de tumores que participa en la apoptosis. Se ha planteado la hipótesis de que esto explica las tasas más bajas de cáncer entre los pacientes de Huntington. La enfermedad de Huntington también se correlaciona con una alta fecundidad. [12]

Además, se encontró que los individuos con una mayor proporción proinflamatoria TNFα / IL-10 tenían una incidencia significativamente mayor de muerte por enfermedad cardiovascular en la vejez. Sin embargo, se planteó la hipótesis de que este genotipo prevalecía porque las proporciones más altas de TNFα / IL-10 permiten a los individuos combatir de manera más eficaz la infección durante los años reproductivos. [14]

La anemia de células falciformes, la beta-talasemia y la fibrosis quística son algunos otros ejemplos del papel que puede desempeñar la pleiotropía antagonista en los trastornos genéticos. [12]

Aunque hay tantos efectos negativos relacionados con genes que son antagonísticamente pleiotrópicos, todavía está presente en la mayoría de las formas de vida. De hecho, la pleiotropía es uno de los rasgos más comunes que poseen los genes en general. [8] Además de eso, la pleiotropía está sometida a una fuerte selección estabilizadora. [7] En un experimento con ratones y la morfología de la mandíbula, 1/5 de los loci tuvieron efectos de pleiotropía en toda la mandíbula. [2] Otro ejemplo fue el estudio del biólogo ruso Dmitry K. Belyaev sobre la domesticación del zorro. [15] En el experimento del zorro de granja de Dmitry K. Belyaev, los zorros salvajes fueron criados solo por su comportamiento dócil. Después de 40 generaciones, habían surgido otros cambios fisiológicos que incluían colas acortadas, orejas caídas, una estrella blanca en la frente, colas enrolladas y patas más cortas. Dado que lo único que se seleccionó fue el comportamiento, esto lleva a los científicos a creer que estas características secundarias estaban controladas por el mismo gen o genes que el comportamiento dócil.

Se puede seleccionar un gen antagónico pleiotrópico si tiene efectos beneficiosos en la vida temprana mientras que tiene sus efectos negativos en la vida posterior porque los genes tienden a tener un mayor impacto en la aptitud en la plenitud de un organismo que en su vejez. [5] Un ejemplo de esto son los niveles de testosterona en humanos masculinos. Los niveles más altos de esta hormona conducen a un mejor estado físico en los primeros años de vida, mientras que provocan una disminución del estado físico en la vida posterior debido a un mayor riesgo de cáncer de próstata. [16] Este es un ejemplo de pleiotropía antagónica que es una explicación de la senescencia. La senescencia es el acto de envejecer en los individuos, es el fracaso en el tiempo de los procesos de vida del individuo por causas naturales. [17] La ​​teoría de Williams ha sido la motivación de muchos de los estudios experimentales sobre las razones del envejecimiento en los últimos 25 años. [18] Sin embargo, existe más de una teoría sobre el envejecimiento. El modelo que compite para explicar la senescencia es la hipótesis de la "acumulación de mutaciones" de Medawar, que dice que "a lo largo del tiempo evolutivo, las mutaciones de acción tardía se acumularán a un ritmo mucho más rápido que la mutación de acción temprana. Estas mutaciones de acción tardía conducirán a una disminución de la viabilidad y / o la fertilidad a medida que un organismo envejece ". [18] La teoría de Medawar se basa en el concepto más antiguo de sombra de selección que se había discutido a principios de la década de 1900 y que condujo a la teoría de Medawar después de las discusiones con J. B. S. Haldane en la década de 1940. [19]

Reparación de ADN Editar

Teoría del envejecimiento del daño al ADN Editar

Una explicación destacada del envejecimiento a nivel molecular es la teoría del envejecimiento del daño al ADN. Se ha propuesto que los elementos genéticos que regulan la reparación del ADN en las células somáticas pueden constituir un ejemplo importante de "genes" pleiotrópicos dependientes de la edad. [20] [21] Como señaló Vijg, [21] la reparación y el mantenimiento del genoma son beneficiosos en las primeras etapas de la vida al eliminar rápidamente el daño del ADN o las células dañadas. Sin embargo, los estudios de reparación del ADN en el cerebro [22] [23] y en el músculo [24] indican que la transición de la división celular mitótica a la condición posmitótica que ocurre temprano en la vida va acompañada de una reducción en la reparación del ADN. La expresión reducida de la reparación del ADN es presumiblemente parte de una adaptación evolutiva para desviar los recursos de la célula que se usaban previamente para la reparación del ADN, así como para la replicación y división celular, hacia funciones neuronales y musculares más esenciales. [20]

El efecto nocivo de esta reducción de la expresión controlada genéticamente es permitir una mayor acumulación de daño en el ADN. La reparación reducida del ADN provoca un mayor deterioro de la transcripción y una pérdida progresiva de la función celular y tisular. Sin embargo, estos efectos dañinos del daño del ADN son acumulativos y más severos en individuos cronológicamente mayores cuyo número disminuye con el tiempo (por causas de muerte que pueden ser independientes de la senescencia). Como consecuencia, predominarían los efectos beneficiosos de los elementos genéticos que controlan la reducción de la reparación del ADN en etapas tempranas de la vida. Por tanto, los elementos genéticos reguladores que reducen la expresión de genes de reparación del ADN en células postmitóticas parecen ser ejemplos importantes de los "genes" pleiotrópicos postulados que son beneficiosos en la juventud pero perjudiciales en la vejez. [20]

Teoría de los telómeros editar

Otro ejemplo relacionado con el envejecimiento es la teoría de los telómeros. La teoría de los telómeros propone que los telómeros se acortan con la división celular repetida, lo que se atribuye a la senescencia celular y al daño tisular. [25] El problema de la replicación final explica el mecanismo detrás de la incapacidad de la ADN polimerasa para iniciar el cebador de ARN para realizar su función de completar la hebra rezagada debido al acortamiento del ADN. El acortamiento de los telómeros es común en las células somáticas. Sin embargo, la línea germinal y las células madre previenen el problema de la replicación final con la ayuda de la telomerasa. La telomerasa alarga el extremo 3 'que luego se forma en un bucle en T para evitar que la célula entre en la fase G0 y la senescencia celular. [25]

La inflamación y el daño a los tejidos son los problemas subyacentes debido al aumento de células senescentes. En varios estudios, los telómeros acortados se han asociado con sarcopenia relacionada con la edad, [26] enfermedad cardiovascular aterosclerótica [27] y cáncer. [28] Sin embargo, todavía existe la pregunta de si la longitud de los telómeros causa estas enfermedades o si las enfermedades causan el acortamiento de los telómeros. Por lo tanto, el acortamiento de los telómeros cumple con la teoría de la pleiotropía antagónica. La compensación existe ya que la célula se beneficia de la telomerasa, que previene la detención permanente del crecimiento, pero el acortamiento de los telómeros está asociado con la pérdida funcional.

Teoría de los radicales libres editar

Otro ejemplo relacionado con el envejecimiento es la teoría de los radicales libres. La teoría de los radicales libres sugiere que los radicales libres, que son producidos por la respiración aeróbica, están causando estrés oxidativo en el cuerpo. Este estrés oxidativo resultará en envejecimiento y conducirá a la muerte. [29] Los radicales centrados en oxígeno son muy reactivos y pueden causar la acumulación de daño en lípidos, ácidos nucleicos y proteínas dentro del cuerpo. Esta acumulación de daño en las moléculas biológicas cambia el marco y conduce a una reducción en los niveles de actividad de las moléculas. Los peróxidos lipídicos se acumulan en los fosfolípidos de la membrana, lo que a su vez disminuye la eficacia de la membrana mitocondrial como barrera. El proceso de transcripción y traducción del ADN también adquiere daño oxidativo. El resultado son alteraciones en los emparejamientos de bases de la secuencia de ADN. La investigación ha encontrado que las mutaciones en el ADN causadas por el daño de los radicales libres son muy poco comunes, pero aun así conducirían a la acumulación de proteínas dañadas, así como a una disminución de la actividad biológica. [25]


Pleiotropía mediada entre trastornos psiquiátricos y trastornos autoinmunes revelada por el análisis integrador de múltiples GWAS

Las observaciones epidemiológicas y los experimentos a nivel molecular han indicado que los trastornos cerebrales en el ámbito de la psiquiatría pueden verse influidos por la desregulación inmunitaria. Sin embargo, no se ha establecido bien el grado de superposición genética entre los trastornos inmunitarios y los trastornos psiquiátricos. Investigamos este tema mediante el análisis integrador de estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) de 18 rasgos / enfermedades humanos complejos (cinco trastornos psiquiátricos, siete trastornos autoinmunes y otros) y múltiples recursos de anotación de todo el genoma (genes del sistema nervioso central, expresión inmunológica cuantitativa loci de rasgos (eQTL) y sitios hipertensivos de ADNasa I de 98 líneas celulares). Detectamos pleiotropía en 24 de los 35 pares de trastornos psiquiátricos-autoinmunitarios, con una significación estadística tan fuerte como pag= 3.9e-285 (esquizofrenia-artritis reumatoide). Se observó un fuerte enriquecimiento (& gt1,4 veces) de eQTL relacionado con el sistema inmunitario en cuatro trastornos psiquiátricos. Se detectaron regiones genómicas responsables de la pleiotropía entre trastornos psiquiátricos y trastornos autoinmunes. La región MHC en el cromosoma 6 parece ser la más importante (y de hecho se señaló anteriormente (1-3) como una confluencia entre la esquizofrenia y las regiones de riesgo de trastornos inmunitarios), con muchas otras regiones, como la citobanda 1p13.2. También encontramos que la mayoría de los alelos compartidos entre la esquizofrenia y la enfermedad de Crohn tienen el mismo dirección del efecto, con una tendencia similar encontrada para otros pares de trastornos, como la enfermedad de Crohn bipolar. Nuestros resultados ofrecen una nueva vista panorámica de la relación genética y demuestran una fuerte evidencia de pleiotropía mediada entre los trastornos psiquiátricos y los trastornos autoinmunes. Nuestros hallazgos podrían abrir nuevas rutas para las estrategias de prevención y tratamiento de estos trastornos basados ​​en una nueva apreciación de la importancia de los mecanismos inmunológicos en la mediación del riesgo.


Pleiotropía genética entre trastornos del estado de ánimo, rasgos metabólicos y endocrinos en un pedigrí multigeneracional

El trastorno bipolar (BD) es un trastorno mental caracterizado por períodos alternados de depresión y manía. Los individuos con TB tienen niveles más altos de mortalidad temprana que la población general, y una proporción sustancial de esto puede deberse a un mayor riesgo de enfermedades comórbidas. La evidencia reciente sugiere que la pleiotropía genética, ya sea en forma de un único alelo de riesgo o la combinación de múltiples loci en todo el genoma, puede ser la base de la comorbilidad médica entre rasgos y enfermedades. Con el fin de identificar los eventos moleculares que subyacen a la BD y las comorbilidades médicas relacionadas, generamos datos de la secuencia del genoma completo imputada (WGS), utilizando un panel de referencia específico de la población, para un pedigrí multigeneracional extendido de Old Order Amish (400 miembros de la familia) que segrega BD y trastornos relacionados. Identificamos todas las variantes que causan enfermedades en los loci mendelianos conocidos presentes en este árbol genealógico. En paralelo, realizamos un perfil genómico utilizando puntajes de riesgo poligénico para establecer el riesgo de cada miembro de la familia para varias enfermedades complejas. Para explorar la contribución de los genes de la enfermedad a BD, realizamos pruebas de asociación basadas en genes y en variantes para BD, y encontramos que los genes de la enfermedad mendeliana están enriquecidos en los mejores resultados de ambas pruebas (OR = 20,3, p & lt0,001 OR = 2,2, p & lt0.01). A continuación, identificamos un conjunto de enfermedades y variantes mendelianas que coexisten en individuos con BD con más frecuencia que sus familiares no afectados, incluida la mutación R3527Q en APOB asociado con hipercolesterolemia. Utilizando puntuaciones de riesgo poligénicas, demostramos que BD en este pedigrí está impulsado por los mismos alelos de riesgo comunes que en la población general (β = 0,416, p & lt0,0006). Además, en la familia Amish extendida encontramos evidencia de una etiología genética común entre el EB y la enfermedad tiroidea autoinmune clínica (p & lt0.001), diabetes (p & lt0.0004) y rasgos lipídicos (p & lt0.0003). Identificamos regiones de riesgo locales para estos rasgos que impulsan las diferencias entre los individuos con BD y los miembros de la familia no afectados. Nuestros hallazgos proporcionan evidencia de la extensa pleiotropía genética que puede conducir a hallazgos epidemiológicos de comorbilidades entre enfermedades y rasgos. Proponemos que la identificación de tales patrones de pleiotropía fenotípica y genéticamente definida puede permitir la subtipificación de enfermedades complejas y facilitar su disección genética.


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Pleiotropía

A partir de la definición, la pleiotropía se considera una situación en la que un gen controla la expresión de múltiples rasgos fenotípicos. Estos rasgos no tienen que estar claramente vinculados, es decir, el color de los ojos y la forma de los ojos, sino que pueden no estar relacionados en absoluto. En muchas situaciones, este impacto de múltiples rasgos se debe a un código genético para un determinado producto, mientras que ese producto / proteína cumple múltiples funciones en el cuerpo, cataliza numerosas interacciones o reacciones con varios receptores de señales. Los impactos pleiotrópicos se notan más comúnmente junto con trastornos genéticos, ya que una mutación en un solo gen puede conducir a múltiples problemas que afectan el desarrollo y el crecimiento, es decir, peso, altura, desarrollo esquelético. Si no hubiera habido una mutación en ese gen, el efecto pleiotrópico podría haber pasado desapercibido. Algunos de los trastornos genéticos relacionados con la pleiotropía incluyen anemia de células falciformes, fenilcetonuria y síndrome de Marfan, entre otros.

Existen diferentes tipos de pleiotropía, incluida la pleiotropía genética, la pleiotropía selectiva, la pleiotropía del desarrollo y la pleiotropía antagonista, todas las cuales se describen en detalle a continuación.

Pleiotropía del desarrollo

Esta es la variación de la pleiotropía que recibe más atención, ya que está relacionada con mutaciones genéticas y posteriores trastornos del desarrollo. Este tipo de pleiotropía ocurre cuando una mutación contiene más de un efecto sobre el fenotipo resultante de la descendencia.

Pleiotropía de selección

La diferencia entre este tipo y el explicado anteriormente es un poco crítica. Si bien la pleiotropía del desarrollo puede estar relacionada con una mutación en un gen que afecta múltiples aspectos fenotípicos, la pleiotropía selectiva está relacionada con los diferentes componentes de la aptitud que se ven afectados por la mutación.

Diagrama de pleiotropía de selección

Pleiotropía genética

Lo que también se puede denominar pleiotropía de genes moleculares, es una clasificación de genes relacionados con la cantidad de funciones que tiene. Estas funciones se pueden determinar genéticamente, en función del número de rasgos afectados por el gen, o bioquímicamente, que está relacionado con el número de reacciones que catalizará una proteína específica codificada por el gen.

Pleiotropía antagonista

Esto se ve como una forma fascinante de pleiotropía, particularmente porque afecta a todos hasta cierto punto. En este caso, un gen tendrá un impacto beneficioso en la aptitud en un momento de la vida de un organismo, pero un efecto negativo en la aptitud en un punto separado de la vida de ese organismo.

Si bien algunas de las enfermedades más temidas de la humanidad pueden estar relacionadas con la pleiotropía, esta es una de las inevitables complejidades del genoma humano.


Disponibilidad de datos y materiales

Un paquete R que implementa el método HOrizontal Pleiotropy Score (HOPS) está disponible en GitHub bajo la Licencia Pública GNU (GPL), en https://github.com/rondolab/HOPS [72]. La versión actual de este repositorio en el momento de la presentación se ha depositado en Zenodo, en https://doi.org/10.5281/zenodo.3462163. El conjunto de datos de estadísticas resumidas para los 372 rasgos médicos del Biobanco del Reino Unido y las puntuaciones de pleiotropía calculadas a partir de estas estadísticas resumidas también están disponibles en el mismo proyecto de GitHub en https://github.com/rondolab/HOPS/tree/master/data. Las estadísticas resumidas para 430 metabolitos sanguíneos están disponibles en la publicación original donde se informó este conjunto de datos [61], y las estadísticas resumidas para 73 rasgos y enfermedades humanos están disponibles en las publicaciones originales donde se informaron, como se cita en el archivo adicional 1: Cuadro S3.


Introducción

Mapear la relación entre la variación genética y fenotípica humana es una tarea desafiante para la biología humana. Cuando tal variación es tan extrema que interrumpe el funcionamiento normal, también se convierte en un gran desafío para la medicina. En un esfuerzo por abordar esto, y como parte de su misión de avanzar en la investigación de la salud mental, el Instituto Nacional de Salud Mental (NIMH) de los Estados Unidos apoya un amplio programa de investigación en genética humana. El objetivo general es descubrir los mecanismos de las enfermedades psiquiátricas basados ​​en la biología humana.

Es evidente para los trastornos psiquiátricos y otros trastornos complejos que no existe un simple mapeo unitario entre un gen y una enfermedad. Para cualquier individuo, el riesgo genético es una combinación única de muchas variantes, de comunes a raras, que a menudo se comparten entre los diagnósticos psiquiátricos. Incluso en el caso de trastornos raros y mutaciones altamente penetrantes, la herencia genética acumulativa del individuo tiene una fuerte influencia sobre el tipo y la gravedad de la presentación clínica [1, 2]. Por lo tanto, cuando los investigadores básicos preguntan, como suelen hacer, "¿Qué gen debería estudiar para [insertar trastorno psiquiátrico]?, ”La respuesta no es tan sencilla como la pregunta implica porque contradice la complejidad subyacente. De hecho, el estudio de genes individuales, de forma aislada, puede ser inadecuado para comprender la patogénesis de los trastornos psiquiátricos comunes y debe ser reemplazado por enfoques que aborden la compleja interacción de los factores genómicos y de riesgo en la configuración del resultado fenotípico [3].

En un esfuerzo por mejorar su programa de investigación de genética psiquiátrica y priorizar los estudios de seguimiento, el NIMH convocó al Grupo de Trabajo de Genómica del Consejo Nacional Asesor de Salud Mental (NAMHC) compuesto por genetistas y neurocientíficos. Sus recomendaciones enfatizan la primacía del apoyo estadístico riguroso de estudios bien diseñados y con un buen poder estadístico para buscar variantes genéticas asociadas de manera confiable con la enfermedad [4]. A la luz de estas recomendaciones, aquí proporcionamos principios rectores amplios para que los investigadores los consideren al realizar estudios motivados en su totalidad o en parte por una asociación entre la variación de la secuencia del ADN humano y un trastorno psiquiátrico o rasgo relacionado. Al evaluar los estudios propuestos, ponderamos estos puntos en el contexto de los comentarios de los revisores, la literatura existente y las inversiones actuales en proyectos relacionados. Siguiendo el informe de NAMHC, la solidez estadística y la solidez del descubrimiento genético subyacente pesan mucho en nuestras consideraciones de financiación, al igual que la idoneidad del enfoque experimental propuesto. Es importante destacar que el descubrimiento en genética humana avanza rápidamente y los factores de riesgo genéticos identificados a través de varios diseños de estudios rigurosos y métodos analíticos en múltiples cohortes y estudios tienen más probabilidades de resistir la prueba del tiempo y justificar una inversión más profunda.

De la arquitectura genética

Una lección fundamental de la última década de investigación en genética humana es que, independientemente de si las variantes son comunes o raras, ocurren en regiones codificantes o no codificantes, o alteran pares de bases simples o grandes segmentos del genoma, se requiere una metodología estadística estricta para identificar asociaciones sólidas. con una enfermedad o rasgo. Por lo tanto, decidir qué variantes seguir para el seguimiento biológico requiere comprender qué nos dice y qué no nos dice el descubrimiento genético inicial sobre la relación con la enfermedad.

Un enfoque ahora común para el descubrimiento genético son los estudios de asociación de todo el genoma (GWA). Estos identifican relaciones estadísticas entre variantes comunes de un solo nucleótido en todo el genoma y un fenotipo de interés. Críticamente, implican regiones del genoma (loci) y no necesariamente identifican las variantes causales, los genes o los mecanismos subyacentes a la asociación. Al evaluar los hallazgos de GWA de la literatura, se debe tener precaución porque los estudios publicados pueden simplemente enumerar genes dentro de las regiones de riesgo, y esto puede dar la falsa impresión de que estos son los genes relevantes de la enfermedad. Para los rasgos complejos, pueden estar involucrados cientos de regiones y potencialmente miles de genes que requieren de decenas a cientos de miles de sujetos para identificar [5, 6, 7, 8, 9]. Los enfoques que tienen en cuenta los efectos acumulativos de estos numerosos y sutiles cambios en la función de los genes pueden, por tanto, ser más informativos con respecto a los mecanismos de la enfermedad que los que se centran en variantes o genes individuales asociados [10].

En otro enfoque, los estudios de asociación de variantes raras identifican genes en todo el genoma que albergan más mutaciones en un grupo de sujetos (p. Ej., Casos de TEA) en comparación con un grupo bien emparejado (p. Ej., Hermanos de TEA) o esperados por las tasas de mutación de fondo [11, 12,13]. Debido al poder limitado, los estudios de secuenciación de variantes raras de codificación de proteínas ("exoma") a menudo implican genes y categorías de mutación específicas (p. Ej., Pérdida de función o mutaciones sin sentido), pero rara vez variantes individuales. Dado que cada uno de nosotros tiene cientos de mutaciones que alteran las proteínas, algunas de las cuales son dañinas, se requieren métodos estadísticos rigurosos para protegerse contra asociaciones biológicamente interesantes pero irrelevantes [14]. Los métodos de descubrimiento de variantes raras difieren en sus supuestos, potencia, tasas de error y cómo aprovechan la información genética y no genética para identificar asociaciones estadísticas de todo el genoma [15,16,17,18]. Con cualquier enfoque, es esencial un marco estadístico muy riguroso [19]. En algunos casos, los umbrales estadísticos más liberales pueden ser apropiados para identificar conjuntos más grandes de genes para ser interrogados colectivamente, ya sea bioinformáticamente o experimentalmente, donde la señal biológica prevalece sobre el ruido. Sin embargo, con recursos limitados, un enfoque conservador se basa en los criterios estadísticos más estrictos para seleccionar genes de alta confianza para un seguimiento experimental profundo y específico (consulte la información complementaria).

En algunos casos, los síntomas de enfermedades raras y síndromes pueden superponerse con los de trastornos más comunes y etiológicamente complejos. Por ejemplo, las personas con X frágil o síndromes velocardiofaciales a menudo tienen características de autismo o esquizofrenia, respectivamente. Aunque estos síndromes tienen causas genéticas bien definidas, es probable que la manifestación de diferentes síntomas esté influenciada por otros factores genéticos. Por tanto, las mutaciones en FRM1 and copy number variants (CNVs) of 22q11 that cause these syndromes should not be considered synonymous with autism or schizophrenia. In fact, the more common neurological feature for both these syndromes is intellectual disability [20, 21]. Even in the case of fairly penetrant variants such as CNVs, unbiased genetic associations are required to establish a definitive link between these variants and a psychiatric diagnosis [22]. This holds true for individual genes within large, multigenic CNVs. Currently, there is no robust statistical genetic evidence that these CNVs can be resolved to individual risk genes [17] nor are there consensus functional experiments for determining which gene or genes within or near an associated CNV is driving disease risk.

Overall, there are many factors to consider when assessing the strength of evidence for a genetic association and it may be difficult without familiarity of statistical or quantitative genetics (see Supplemental information for an FAQ). We recognize that there are still only a handful of causal variants and genes with a high level of statistical confidence across psychiatric disorders, but we expect this number to grow with increases in sample size, better functional annotation and improved methods for causal inference [23]. We provide some suggestions (Box 1a) for prioritizing where to focus experimental efforts to gain relevant biological traction.

To biology

Once a reliable association is identified, the crucial and more difficult step is transforming that genetic discovery into biological insight. Although true genetic associations must, by necessity, signal a causal effect, that effect may be indirect and far removed mechanistically from the trait of interest [24]. This has important implications for the selection, design, and interpretation of experimental paradigms. Psychiatric disorders lack specific markers and genetic variants often influence many traits (i.e., pleiotropy) [25]. This reality limits the ability to draw causal inferences about disease mechanisms. It is thus critical to clearly define the research question and carefully select the most appropriate experimental system to address that question (Box 1b). To illustrate these points, we provide and evaluate five examples of hypothetical studies related to mental health aiming to biologically follow-up genetic findings.

(1) Embracing pleiotropy and polygenicity

Analyses of well-powered GWA and exome studies show that implicated genes as a whole are preferentially expressed in region X of the human brain relative to other regions. Region X consists of a mixed population of cells that project to different downstream brain regions. Our preliminary data indicate that well-powered GWA and sequencing studies from related diseases also show an enrichment, albeit weaker one, in region X. Our data further indicate an enrichment of orthologous genes in brain region X of species Y. Here we use our method of isolating cells based on their projection targets in species Y to better resolve the genetic enrichment observed across these diseases into projection-specific cell types. We will further develop transcriptional signatures of these cells and validate our findings in human brain. This study will increase our understanding of how genetic risk across related diseases map onto specific cells and circuits in the brain.

This proposed study does not focus on any one gene or gene variant, but rather follows up on well-powered analyses that take into account many potential genes associated with disease. Furthermore, given the known overlap in the causes and symptoms of psychiatric disorders, it does not focus on any one disease. It takes a finding based on human genetics and human tissue, identifies a similar biological signal in another species, then leverages that experimental system to further refine that signal and validate it back in humans. Using genetic information in this manner may reveal common biological mechanisms that would otherwise be missed by single gene and single disease studies.

(2) Getting back to basics

Gene X has been fine-mapped as a likely causal gene within a genome-wide significant disease risk locus and replicated across multiple cohorts. (Alternatively, gene X has a genome-wide significant increased mutation burden in cases versus controls across multiple cohorts). Here we propose to further understand the function of gene X in the brain. Our preliminary data show that in both an experimental organism and humans gene X is most highly expressed in a specific cell type known to be important for a particular process. We will transcriptionally profile this cell type across development in the organism to identify the time course of gene X expression and determine if it coincides with the maturation of the relevant cellular process. We will also transcriptionally profile wildtype and conditional, cell-type selective gene X knockout cells, assess the impact on the cellular process and identify potential molecular mechanisms via rescue of differentially expressed targets. This study will advance our understanding of gene X biology.

Although this proposed study is based on a statistically robust genetic finding, it is intended as a basic science study into the biology of gene X. The strength of the study depends on how much and how well it will advance our understanding of gene X and/or fundamental principles of biology. These findings may or may not be relevant for understanding how human genetic variation in gene X contributes to variation in disease risk, but it will contribute basic knowledge whose ultimate impact will be determined in the future.

(3) Updating poor priors

A recent genome-wide association study identified 12p34 as a genome-wide significant disease risk locus. Interestingly, one of the three genes within the risk locus is gene X that is part of a pathway long hypothesized to be involved in disease pathogenesis. How gene X is involved in this pathway is still not fully understood. Our preliminary data show that manipulating expression of gene X produces changes in the pathway similar to those observed in patients. Here we will use a series of loss- and gain-of-function experiments to characterize how the function of gene X influences the function of the pathway. This study will advance our understanding of gene X and how it contributes to disease.

This proposed study is based on the location of gene X within a genome-wide significant risk region. There is, however, no evidence that the association with disease is operating via that gene as opposed to the other two genes within the region or possibly other more distant genes. Such evidence would require a statistical and/or functional fine-mapping procedure [26, 27]. The information that gene X is part of a disease-relevant pathway may appear to provide a strong prior for focusing on that particular gene. Yet, in the absence of a formal unbiased assessment of how many pathways have been associated with disease, how many genes are within each of those pathways, how these genes are distributed across the genome, or how many risk regions and genes overlap with those regions, it is not possible to determine whether this is a chance occurrence or not. There may be other lines of evidence that indicate gene X and its pathway are important to study in terms of fundamental biology, but in this example the evidence of disease relevance is circumstantial and may in fact detract from the potential basic science value of the study.

(4) Studying rare variants

Gene X has a genome-wide significant increased burden of heterozygous loss-of-function mutations in cases versus controls across multiple cohorts using various analytic methods. In order to understand disease pathogenesis and pathophysiology, here we propose to characterize the effects of gene X knockout at the molecular, cellular, and behavioral levels in an experimentally tractable organism. Our preliminary data show disease-like deficits in behavior that are rescued by expressing gene X in adult animals. This study will identify the molecular and cellular mechanisms by which gene X causes disease and identify potential therapeutic targets.

Although this proposed study is based on a statistically robust genetic finding, there are limitations to the experimental approach. The application proposes characterization of an animal knockout (null allele) that may or may not mimic heterozygous loss-of-function mutations observed in patients. The goal is to explore disease pathogenesis and pathophysiology and not the basic biology of the gene, but the proposal assumes that because mutants exhibit “disease-like” behavioral deficits, changes at the molecular, or cellular level will be de facto relevant for understanding human disease mechanisms. Such changes must be interpreted in a wider biological and clinical context. For example, how many null mutations in other genes not associated with the disease cause similar changes in the organism? This problem may be mitigated by collectively studying multiple disease-associated genes to look for common patterns of effects. Yet, that design would require an appropriate set of well-matched control genes assessed for similar changes. Critically, “disease-like” behavior in an animal does not establish a causal link among a gene, molecular/cellular effect, and disease nor does the absence of such behavior refute it.

It is important to keep in mind that loss-of-function mutations in particular genes are often associated with multiple neurological and psychiatric phenotypes in people, are not fully penetrant and are modified by polygenic effects [2, 28]. This lack of specificity at both the genetic and phenotypic levels should guide and constrain the interpretation of phenotypes observed in mutant organisms. In general, broad characterization of mutant animals are less informative than those that first take into account wider biological and clinical factors to formulate well-defined research questions (Box 1).

(5) Studying common variants

Gene X has been fine-mapped as a likely causal gene within a genome-wide significant disease risk locus and replicated across multiple cohorts. In order to understand disease pathogenesis and pathophysiology, here we propose to characterize the effects of gene X knockout at the molecular, cellular, and behavioral levels in an experimentally tractable organism. Our preliminary data show disease-like deficits in behavior that are rescued by expressing gene X in adult animals. This study will identify the molecular and cellular mechanisms by which the gene causes disease and identify potential therapeutic targets.

This proposed study is similar to the previous example except that it is based on a common variant association mapped to a gene. In addition to the limitations noted above, the approach has the added issue of attempting to recapitulate, with a null allele, what are often subtle, cell-type specific regulatory effects of common noncoding variants. These risk variants in humans are typically of low effect and operate in the context of hundreds of other such variants. The biological effect of a null allele in an experimental system is thus not necessarily related to a single risk variant in the context of this polygenic effect in humans. It is for this reason and those mentioned above that studies attempting to create a genetic ‘model of disease’ are potentially more problematic than those focused on either the basic biology of likely causal variants, or their associated genes, within a risk locus or a more integrative approach that accounts for a multitude of risk variants [29].

Resumen

The recent and rapid progress in psychiatric genetics has simultaneously created a set of opportunities and challenges (Box 1c). Previously, when genetic clues were scarce, investments in experimental studies tolerated potential false alarms to avoid possible misses for much needed hits. Now, however, with a steady stream of reliable genetic findings, false positives have the danger of diverting precious resources. The availability of large-scale, multidimensional genetic, and genomic datasets combined with incentivized motivated reasoning, confirmation bias, and apophenia [30] poses the danger of generating appealing but unsupported biological narratives. An emphasis on the strength of statistical support for genetic discoveries serves as an important check and a guide for resource investment. This does not imply that genetics are not informed by prior knowledge and biological data, but such information needs to be formally and rigorously incorporated into the whole body of evidence [14, 31, 32], not applied in an ad hoc manner—it is important to systematically integrate statistical and biological evidence to reduce the risk of introducing bias. We hope that such an approach, coupled with appropriate experimental systems, will at most reveal disease-relevant mechanisms and at least advance our understanding of fundamental biology.

Box 1. Points to consider when experimentally following up human genetic findings

Assessing the strength of the evidence for genetic association with a disease or trait

Is the genetic association statistically robust using an unbiased, genome-wide approach (e.g., genome-wide significant)? Has it been replicated? What is the effect size?

For large, multigenic CNVs, have any individual gene(s) been statistically associated genome wide?

Has the genome-wide significant signal been statistically narrowed down (i.e., fine mapped) to a causal variant, gene, and/or isoform(s)?

What other diseases or traits has the variant or gene been associated with? How does that inform the design and interpretation of the proposed experimental study?

Experimental study design based on the variant(s) or gene(s) of interest

Has the functional variant(s) been identified? Does it cause a gain or loss of function? Does it increase or decrease gene expression? Splicing? Transcription factor binding?

In what human tissues and cell types is that variant active? During which developmental period(s)?

How conserved is the implicated genomic element or corresponding gene(s) across species? How about the regulatory regions? Or the gene’s coexpression and/or protein interaction network across cells, tissues, and developmental periods?

Do genome-wide enrichment analyses for the trait or disease identify those same cells, tissues, and developmental periods?

Is the function of the gene, isoform, or effect of the variant robust across multiple cell lines and animal strains?

Is the proposed experimental system appropriate given the conservation of the genomic element, gene, or isoform and its expression across cell, tissues, developmental periods, and/or species?

If studying risk variants or genes individually or collectively, is there an appropriate set of well-matched control variants or genes?

Maximizing utility and impact of the approach

Is the proposed experimental approach best suited to address the mechanism of disease risk conferred by a particular genetic variant or to investigate the basic biology and function of the variant and corresponding gene/isoform(s)?

Given the question of interest, what is the trade-off between a deep dive into the biology and function of a particular gene or variant versus a comprehensive assessment of all genome-wide significant, disease or trait-associated genes or variants?

Have the experimental effects of genes or variants been considered in the context of all clinical and nonclinical traits associated with those same variants as well as whether nonassociated genes or variants have similar effects?


Differential regulation of antagonistic pleiotropy in synthetic and natural populations suggests its role in adaptation

Antagonistic pleiotropy (AP), the ability of a gene to show opposing effects in different phenotypes, has been identified in various life history traits and complex disorders, indicating its fundamental role in balancing fitness over the course of evolution. It is intuitive that natural selection might maintain AP to allow organisms phenotypic flexibility in different environments. However, despite several attempts, little evidence exists for its role in adaptation. We performed a meta-analysis in yeast to identify the genetic basis of AP in bi-parental segregants, natural isolates, and a laboratory strain genome-wide deletion collection, by comparing growth in favorable and stress conditions. We found that whereas AP was abundant in the synthetic populations, it was absent in the natural isolates. This finding indicated resolution of trade-offs, i.e., mitigation of trade-offs over evolutionary history, probably through accumulation of compensatory mutations. In the deletion collection, organizational genes showed AP, suggesting ancient resolutions of trade-offs in the basic cellular pathways. We find abundant AP in the segregants, greater than estimated in the deletion collection or observed in previous studies, with IRA2, a negative regulator of the Ras/PKA signaling pathway, showing trade-offs across diverse environments. Additionally, IRA2 and several other Ras/PKA pathway genes showed balancing selection in isolates of S. cerevisiae and S. paradoxus, indicating that multiple alleles maintain AP in this pathway in natural populations. We propose that during AP resolution, retaining the ability to vary signaling pathways such as Ras/PKA, may provide organisms with phenotypic flexibility. However, with increasing organismal complexity AP resolution may become difficult. A partial resolution of AP could manifest as complex human diseases, and the inability to resolve AP may play a role in speciation. Our findings suggest that testing a universal phenomenon like AP across multiple experimental systems may elucidate mechanisms underlying its regulation and evolution.

Palabras clave: QTL Ras/PKA pathway antagonistic pleiotropy epistasis gene−environment interaction.

Copyright © 2015 Yadav et al.

Cifras

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Distribution of the three GEI categories. (A) Schematic reactions norms of QTL for…

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Effect plots of representative loci across 12 environments. Representative loci: (A) chrXV(171,745) […

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Example of an environment dependent two-QTL interaction. (A, B) Respective reaction norms of…

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Tajima’s test of neutrality for different categories of genes in S. cerevisiae .…


Ver el vídeo: Pleiotropía video final (Agosto 2022).